阿司匹林對子癇前期高危孕婦的預防作用及適宜劑量研究

夏愛華，徐平

（北海市人民醫院產科，廣西 北海）

0 引言

子癇前期是一種孕婦妊娠期疾病，主要以高血壓、蛋白尿等癥狀為主，發病率可達2%～8%，是導致全球孕產婦和胎兒圍生期死亡的主要誘因之一[1]。目前，針對子癇前期的治療主要以終止妊娠為主，但該法給患者的身心造成了巨大的傷害，嚴重影響了患者的生育及生活質量，故有效預防子癇前期的發生是當前研究的目標。大量臨床試驗證實，小劑量（50～160mg）阿司匹林可通過促進前列環素I2（PGI2）和血栓素A2（TXA2）的平衡，改善血液高凝狀態，進而降低子癇前期發生率[2,3]，且75mg/d 是子癇前期高危孕婦的臨床常用劑量。肥胖作為子癇前期的高危因素之一[4]，與孕婦的不良妊娠結局密切相關。但本室在臨床實踐中發現，75mg/d阿司匹林用于子癇前期高危肥胖孕婦的臨床效果不甚理想。而針對子癇前期高危肥胖孕婦的阿司匹林適宜服用劑量，研究甚少。因此，本研究擬通過研究正常體重和肥胖的子癇前期高危孕婦服用75mg/d 或100mg/d 阿司匹林后對子癇前期發生率以及PGI2、TXA2水平的影響，初步探索阿司匹林預防子癇前期高危肥胖孕婦的適宜劑量，旨在為小劑量阿司匹林防治子癇前期的相關研究提供新的思路以及更多的科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2019年5月至2020年5月在我院產檢的孕早期子癇前期高危孕婦為研究對象，根據孕前體質指數（BMI）[5]并結合本室臨床經驗，將18.5kg/m2≤BMI＜25kg/m2的體重正常孕婦隨機分為A、B 組，BMI ≥28kg/m2的肥胖孕婦隨機分為C、D 組，每組隨機選取50 例納入本研究。納入標準：①具有以下至少1 項子癇前期高危因素[6]：有子癇前期史、妊娠高血壓病、慢性腎臟疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、多胎妊娠、曾有不良妊娠結局、年齡35 ≥歲等；②對本研究方案知情并簽署同意書，經醫院倫理委員會審核通過。A 組孕婦平均年齡為（33.8±4.6）歲，平均產次（0.84±0.05）次，平均孕 周（12.5±2.4）周，平 均BMI 為（21.23±2.18）kg/m2；B 組孕婦平均年齡為（32.7±3.9）歲，平均產次（0.85±0.05）次，平均孕周（12.3±2.2）周，平均BMI 為（20.73±2.42）kg/m2；C 孕婦平均年齡（34.0±5.0）歲，平均產次（0.88±0.07）次，平均孕周（12.2±2.1）周，平均BMI 為（31.35±2.92）kg/m2；C 孕婦平均年齡（33.4±4.3）歲，平均產次（0.86±0.06）次，平 均 孕 周（12.1±2.0）周，平 均BMI 為（31.18±2.87）kg/m2；各組的年齡、產次、孕周等一般資料相比差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

各組均行常規孕期檢查，自孕期16 周開始每日睡前服用一次阿司匹林腸溶片，至孕期36 周后停止服藥，其中A 組和C 組孕婦服用劑量為75mg/d，B 組和D 組孕婦服用劑量為100mg/d。

1.3 觀察指標

分別于治療前（孕16 周）及治療后（孕24、30、36 周）采集清晨空腹時外周靜脈血2mL，3000rpm/min 離心15min，分離血漿，-80℃保存備用。PGI2和TXA2半衰期較短，極不穩定，以其穩定代謝產物6-Keto-PGF1α 和TXB2作為濃度判定指標，均采用放射免疫法進行測定。統計各組孕婦子癇前期發生率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 16.0 進行數據處理。計數資料采用n（%）表示，采用秩和檢驗；計量資料以±s 表示，進行單因素方差分析，多組間比較采用q 檢驗，組間兩兩比較采用t檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 不同劑量阿司匹林對高危孕婦子癇前期發生率的影響

結果顯示，D 組的子癇前期發生率顯著低于C組（P＜0.05），A 組和B 組的子癇前期發生率相比無明顯差異（P＞0.05）。

表1 各組子癇前期發生率比較結果[例（%）]

2.2 不同劑量阿司匹林對子癇前期高危孕婦PGI2 和TXA2 水平的影響

結果顯示，相較于治療前，A、B、D 組經不同劑量阿司匹林治療后的PGI2水平和PGI2/TXA2比值均顯著升高，TXA2水平顯著降低（P＜0.05）；而C 組治療后與治療前的PGI2、TXA2水平和PGI2/TXA2比值相比無明顯差異（P＞0.05）；相較于C 組治療后，D 組治療后的PGI2水平和PGI2/TXA2比值均顯著升高，TXA2水平顯著降低（P＜0.05）；A 組和B 組治療后的PGI2、TXA2水平和PGI2/TXA2比值相比無明顯差異（P＞0.05）。

表2 各組PGI2 和TXA2 水平比較結果（±s）

表2 各組PGI2 和TXA2 水平比較結果（±s）

注：a P＜0.05 vs 治療前，bP＜0.05 vs C 組治療后

組別 n PGI2（ng/L） TXA2（ng/L） PGI2/ TXA2 A 組 治療前 孕16 周 50 154.31±12.86 385.93±27.42 0.40±0.03治療后 孕24 周 269.84±22.49 a 338.24±19.70 a 0.73±0.05 a孕30 周 267.55±21.60 a 336.54±18.47 a 0.80±0.05 a孕36 周 270.49±22.33 a 332.50±18.33 a 0.81±0.05 a B 組 治療前 孕16 周 50 162.47±13.50 380.38±25.31 0.43±0.03治療后 孕24 周 278.41±22.73 a 324.59±18.70 a 0.79±0.05 a孕30 周 276.22±20.85 a 322.01±18.46 a 0.86±0.06 a孕36 周 279.50±21.84 a 320.65±18.29 a 0.87±0.06 a C 組 治療前 孕16周 50 120.62±10.05 479.54±28.79 0.25±0.02治療后 孕24 周 130.34±12.68 468.12±26.38 0.28±0.02孕30 周 125.27±11.83 473.59±24.67 0.26±0.02孕36 周 128.05±12.71 470.41±21.60 0.27±0.02 D 組 治療前 孕16 周 50 123.74±10.31 473.18±28.40 0.26±0.02治療后 孕24 周 234.08±19.76 ab 374.76±21.17 ab 0.58±0.04 ab孕30 周 232.24±21.32 ab 371.88±20.25 ab 0.62±0.04 ab孕36 周 236.58±23.09 ab 369.74±18.76 ab 0.64±0.04 ab

3 討論

子癇前期是一種孕婦妊娠期特有疾病，其病理生理過程主要包括胎盤異常、滋養細胞侵襲受損，子宮螺旋動脈重塑不足，胎盤灌注減少，炎癥、代謝異常和血栓反應等，可導致多器官系統受損，嚴重危害孕產婦和胎兒的生命安全[7]。PGI2作為血管內皮細胞損傷的特異性標志物，可抑制血小板聚集，促進血管擴張；TXA2作為血小板活化的特異性標志物，可促進血小板聚集，并具有縮血管作用[8]。子癇前期患者因絨毛滋養細胞損傷和螺旋小動脈重鑄不足等原因易導致胎盤形成不良，使胎盤淺著床，處于血流灌注不足、缺氧、缺血等狀態，進而引發炎性因子的大量釋放以及氧化應激，致使血管內皮細胞損傷，PGI2分泌減少，而血小板分泌的TXA2增加，PGI2/TXA2比例失衡，促進凝血功能亢進和血栓形成，引起血液高凝和易栓塞狀態，而凝血及抗凝系統的失調會進一步加重微循環障礙和胎盤組織損傷，促進子癇前期的發生、發展[9]。故抗凝治療是預防子癇前期發生的有效有段。PGI2和TXA2均為花生四烯酸在環氧化酶作用下的代謝產物，既有相互調節作用又可相互拮抗，其平衡狀態是維持血管緊張度和功能的重要基礎。阿司匹林是一種抗血小板藥物，通過乙酰化環氧化酶并抑制其活性，從而干擾花生四烯酸的代謝、轉化，改善PGI2/TXA2失衡狀態，達到抗血小板聚集和抗血栓形成的作用，改善胎盤功能，進而預防子癇前期發生[10,11]。目前，對于子癇前期高危孕婦推薦的阿司匹林常用劑量為75mg/d。既往研究證實，子癇前期高危孕婦于孕12～16 周開始服用75mg/d 阿司匹林可有效降低子癇前期發病風險[12,13]。本研究發現，體重正常的子癇前期高危孕婦于孕16 后開始服用劑量為75mg/d 或100mg/d 的阿司匹林均可明顯升高PGI2水平，降低TXA2水平，使PGI2/TXA2比值均升高，且兩者降低子癇前期發生率的結果無明顯差異，與阿司匹林預防子癇前期發生的作用機制一致，表明體重正常的子癇前期高危孕婦服用阿司匹林的較優劑量為75mg/d，并進一步說明在孕早期使用小劑量阿司匹林治療子癇前期高危孕婦已經是臨床預防子癇前期發生的關鍵手段之一。

研究證實，多種因素均可誘發子癇前期，包括慢性高血壓、肥胖、既往不良妊娠史、自身免疫性疾病、糖尿病以及高齡等[14]。其中，肥胖是影響子癇前期的重要因素，與妊娠期高血壓、血栓疾病和糖尿病等不良妊娠結局密切相關。肥胖孕婦體內脂肪組織過量，導致血脂代謝及內分泌紊亂，可影響血管收縮、血壓以及胎盤營養和功能，增加子癇前期發生的風險，且研究也證實子癇前期風險會隨孕早期體重增加而升高[15,16]。但針對子癇前期高危肥胖孕婦的阿司匹林適宜服用劑量，目前尚無定論。據報道，肥胖孕婦于孕12 周至36 周服用75mg 阿司匹林可顯著降低子癇前期發生率和剖宮產率，對孕婦妊娠結局的改善效果優于孕28 周至36 周服藥者[17]，表明肥胖孕婦于孕早期服用小劑量阿司匹林對子癇前期的預防具有重要的意義。而本研究首次發現，肥胖的子癇前期高危孕婦于孕16 周至36 周服用75mg/d 阿司匹林后，其PGI2、TXA2水平變化無明顯差異，且子癇前期發生率較高，但對于服用100mg/d 阿司匹林的子癇前期高危肥胖孕婦可明顯改善PGI2、TXA2水平并降低子癇前期發生率，表明75mg/d 阿司匹林對肥胖的子癇前期高危孕婦的預防效果不佳，而100mg/d的使用劑量可能是阿司匹林預防肥胖的高危孕婦子癇前期發生的較優劑量。造成該結果的原因能與阿司匹林抵抗機制有關，一方面肥胖的子癇前期高危孕婦因自身PGI2/TXA2失衡狀態嚴重，75mg/d 常規劑量的阿司匹林無法明顯改善PGI2/TXA2失衡狀態，另一方面肥胖孕婦易出現脂肪功能紊亂、內皮功能障礙以及血小板功能異常等癥狀，這可能降低了其對75mg/d 阿司匹林的敏感性，最終導致血小板活性未能充分抑制，產生阿司匹林抵抗效應，但相關機制仍需進一步深入研究。

綜上所述，小劑量阿司匹林是預防孕婦子癇前期發生的重要手段。本研究結果表明，正常體重的子癇前期高危孕婦于孕早期服用劑量為75mg/d 或100mg/d 的阿司匹林均可有效改善PGI2、TXA2水平，降低子癇前期發生率，而相較于服用75mg/d 阿司匹林的肥胖子癇前期高危孕婦，服用100mg/d 阿司匹林后改善PGI2、TXA2水平并降低子癇前期發生率的效果更明顯，由此推薦體重正常的子癇前期高危孕婦服用劑量為75mg/d 的阿司匹林，肥胖的子癇前期高危孕婦服用劑量為100mg/d 的阿司匹林，但對于阿司匹林的最佳使用劑量及治療方案還需大樣本、多方面的研究進行探討和證明。