炎癥性腸病緩解或輕中度活動期膳食纖維攝入量的meta分析

文友飛，周旭春，楊花花，黃奕

(重慶醫科大學附屬第一醫院消化內科，重慶)

0 引言

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種慢性、特發性、炎癥性腸道疾病，主要包括兩種病變類型，潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn disease，CD）。飲食中特定成分在炎癥性腸病（IBD）發病機制和治療中的作用已被廣泛討論，膳食纖維富含于谷物、豆類、蔬菜和水果中，分為可溶性和不溶性纖維兩種亞型。腸道菌群可將可溶性纖維代謝成短鏈脂肪酸，短鏈脂肪酸可進一步調節腸道pH 值及腸道菌群, 使腸道中的有益菌安全、高效繁殖, 從而抑制腸道有害菌的繁殖。另外，膳食纖維的攝入可提高腸道菌群的多樣性并維持腸道內粘液層的完整性進而預防炎癥性腸病的發生。根據現有的飲食指南，纖維限制性飲食僅限于CD 患者伴有腸腔狹窄或IBD 患者病情急性復發加重[1].一些觀察性研究比較了炎癥性腸病緩解或輕中度活動期膳食纖維攝入量與普通人群的差別，但結果不完全一致，盡管在一些研究顯示緩解或輕中度活動期膳食纖維攝入量較普通人群明顯減少[2-4]，但有的研究認為CD 患者緩解期纖維攝入量較普通人群明顯增加[5]同時也有研究認為IBD 患者緩解或輕度活動期纖維攝入量與普通人群無明顯差異[6]。目前關于IBD 患者在緩解期或輕中度活動期纖維攝入量與普通人群差別存在爭議，因此，我們系統地進行了薈萃分析，結合所有觀察性研究的現有數據評估炎癥性腸病患者緩解或輕中度活動期膳食纖維攝入量與普通人群的差別，對今后IBD 患者飲食攝入的指導及飲食方案的調整都具有一定的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

中文主題詞為纖維、炎癥性腸病、潰瘍性結腸炎及克羅 恩; 英 文 主 題 詞 為fiber、inflammatory bowel disease、Ulcerative colitis、Crohn disease。檢索數據庫包括 Pubmed、Web of Science、Ovid、中國學術期刊網 (CNKI)全文、重慶維普 (VIP)中文科技期刊全文、萬方科技期刊全文數據庫。檢索截至日期至2020年3月。

1.2 文獻納入和排除標準

兩位作者分別采用如下標準對數據庫進行檢索，1.納入標準：1)文獻為隊列研究、橫斷面研究、病例對照研究；2）納入人群為緩解期或輕中度活動期IBD 患者。3)各文獻研究目的明確、統計方法正確 、能提供IBD 患者樣本量、纖維攝入量平均值及標準差及對照組樣本量、平均值及標準差。或者由提供的數據可以算出，其中數據提取時樣本量、中位數、極值或四分位數到均數與標準差的轉換參考羅德惠老師等人的文獻[7]；4)病例組和對照組人群膳食纖維量采用統一的檢測方法；5)發表語種限制為中文和英文。2.排除標準：1)病例報道和綜述類文獻；2)缺乏相關數據；3)重復報道 、質量較差、研究類型不符及信息太少等無法利用的研究。

1.3 數據的收集

由兩名作者按照納入排除標準對檢索到的相關文獻進行獨立的篩選及資料的提取，并交叉核對，所有的分歧都通過與第三作者的討論得以解決。在每個研究中,以下信息提取:第一作者、出版年、地區、研究設計、疾病類型、年齡分布、性別比例、病例數、平均每天纖維攝入量及標準差、飲食隨訪時間及方法等相關因素。

1.4 文獻質量評價

所納入的文獻質量由兩名評價者采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)評估隊列研究及病例對照研究納入文獻質量進行獨立評價，若遇分歧則咨詢第3 位評價者，通過討論解決。NOS 用于評價非隨機研究的質量，共包括3 個質量參數，其中研究人群選擇參數最高4 分，可比性參數最高2 分，暴露或結果的評價參數最高3 分，滿分為9 分，NOS 得分0～3 分、4～6、7～9 分分別被定義為低、中、高質量研究。采用AHRQ 量表[8]橫斷面研究評價工具評估橫斷面研究。如果回答為“否”或“不清楚”，則項目得分為“0”；如果回答為“是”，則項目得分為“1”。文章質量評估如下：低質量=0～3 分；中等質量=4～7分；高質量=8～11 分。

1.5 統計學分析

采用stata15.0 軟件進行統計分析。對各文獻進行異質性分析,若無異質性采用固定效應模型分析，若存在異質性者則采用隨機效應模型。效應量用SMD 及其95%CI 描述,檢驗水平ɑ=0.05。通過以Cochran's χ2的基礎的Q 檢驗的P值判斷各研究間是否存在異質性,若P＜0.05 則存在異質性。異質性程度用I2進行評價，I2=0～25%無異質性。I2=25%～50%輕度異質性；I2=50%～75%中度異質性；I2=75%～100%高度異質性。按照該標準，當I2低于50%采用固定效應模型，I2超過50%時利用隨機效應模型對有異質性的研究進行合并[9]。對納入文獻的質量進行亞組分析及敏感性分析探索異質性來源。對發表偏倚采用漏斗圖及Begg's 檢驗和Egger's檢驗評價[10-11]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據上述檢索策略我們從Pubmed 檢測到761 篇文獻，Web of Science 614 篇，OVID 4816 篇，CNKI 50 篇，重慶維普126 篇，通過文獻摘要并對部分文獻全文的閱讀，剔除6360篇文獻，最終選定7 篇做薈萃分析。共納入IBD 患者615 例，對照組3350 例。這7 篇文獻均可通過直接或通過文獻原始數提取出綜合的統計指標樣本量、平均值及標準差。7 篇文章包括1 個隊列研究、2 橫斷面研究及4 個病例對照研究。文獻篩選結果及過程見圖1，文獻的納入特征見表1。

2.2 文獻質量評價

本文納入的7 篇文獻中，1 篇為隊列研究，4 篇為病例對照研究，均采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)進行評分，所納入研究NOS 質量評分2 篇為5 分[6,12]，3 篇為6 分[13,14,4]。對納入的2 篇橫斷面研究根據AHRQ 量表進行評分，其中1 篇為6 分[5]另一篇為8 分[2]?？偟膩碚f納入文獻研究質量較好。

圖1 文獻收集及納入流程圖

Meta 分析結果：7 項研究均比較了炎癥性腸病緩解或輕中度活動期纖維攝入量與健康人群的差異，結果顯示χ2=57.41，P=0.000，I2=86.1%. 表明納入文獻存在較大的異質性，故采用隨機效應模型進行合并統計（見圖2），SMD=-0.32,95%CI:-0.60～-0.04,P=0.027，差異有統計學意義。結果表明IBD 患者緩解或輕中度活動期纖維攝入量較普通人群明顯減少。

2.3 異質性分析

通過飲食攝入隨訪時間長短分為小于7 天及大于等于7天后行亞組分析，結果各亞組異質性明顯減少（見圖3），提示隨訪時間可能是異質性的來源。另利用逐篇剔除文獻法行敏感性分析后發現Lorian Taylor 等人的研究[5]可能是異質性的來源，剔除該篇文章后（I2=63%）較前明顯下降而刪除其余文章后I2值未見明顯改變，考慮與地域關系有關，該篇文獻納入人群為北美洲，而所納入文獻中6 篇文獻來自歐洲1 篇來自大洋洲，其次僅有該篇文獻認為IBD 患者纖維攝入量較普通健康人群明顯增加（見表1）。

2.4 按疾病類型進行亞組分析

將疾病分為CD 和UC 結腸炎兩種不同的類型( 見圖4)，在7 篇文獻中共有2 篇文獻報道了UC 患者纖維攝入量與普通人群的差別，結果顯示潰瘍性結腸炎患者纖維攝入量較普通人群明顯減少SMD= -0.61(95%CI，-0.91～-0.31，P=0.000)。7 篇文獻中有4 篇文獻比較了CD 患者與普通人群纖維攝入量，進行異質性檢驗得到χ2= 45.12，P=0.000，I2=91%，SMD= -0.27(95%CI, -0.41～-0.12,P=0.000). 使 用 逐 篇剔除文獻法行敏感性分析后發現Lorian Taylor[5]仍是異質性的主要來源，剔除該篇文章后（I2=64.3%）較前明顯下降，合并效應量為SMD= -0.59(95%CI, -0.77～-0.42,P=0.000)。然而剔除異質性文獻來源前后合并效應量未見實質性改變，故有理由認為CD 患者纖維攝入量較普通人群攝入減少。

2.5 發表偏移評估

發表偏倚評估Begg's 檢驗法P=0.754，Egger's 檢驗法P=0.634，漏斗圖基本對稱，說明在整個研究中存在發表偏移的可能性很小。

表1 各文獻納入特征表

圖2 炎癥性腸病患者及健康對照組纖維攝入量的森林圖

圖3 根據飲食攝入隨訪時間進行亞組分析

圖4 根據患者疾病類型進行亞組分析

3 討論

膳食纖維與炎癥性腸病之間的關系一直是備受爭議的話題，低膳食纖維攝入可能會改變腸道微生物代謝，使腸道微生物主要能源來源從短鏈脂肪酸轉變為黏液性碳水化合物[15]，這可導致粘液層降解，粘液降解產生的硫化氫可能進一步減少粘液網絡中的二硫鍵，使粘液層可穿透細菌和其他化合物[16]，接著微生物中的病原體相關分子模式結構可能激活TLRs 等模式識別受體，從而激活核因子kb（nfkb）信號通路，導致炎癥發生。Martens[15]等人發現缺乏纖維將導致微生物消耗黏液層，從而使腸道更容易受到侵入性病原體的攻擊。短鏈脂肪酸主要由結腸內共生菌發酵可溶性膳食纖維和抗性淀粉產生，短鏈脂肪酸（SCFAs）可被結腸上皮細胞直接吸收以提供能量，還具有維持粘膜免疫細胞活性、腸道上皮細胞的完整性和保護腸粘膜屏障的完整性等多種功能[17]，長期纖維攝入不足將導致SCFAs 生成減少。Birchenough[18]等人進行的動物實驗發現低纖維飲食可導致腸腔微生物群組成迅速改變，內粘液層厚度減少，同時粘液滲透性和生長速度增加。雖然粘液蛋白質組整體沒有明顯改變，但粘液分子的絕對濃度卻降低了，這意味著粘液層的滲透性增加了。Hung TV 等人[19]一項的動物研究表明飼喂可發酵纖維對DSS 誘導的大鼠結腸炎及腸黏膜屏障損害有明顯的抑制作用，添加可發酵纖維可致脂多糖結合蛋白(LBP)降低及緊密連接蛋白表達恢復，同時還可抑制中性粒細胞在結腸粘膜的浸潤和積聚，可發酵纖維對緊密連接屏障的保護抑制了免疫細胞（包括巨噬細胞和輔助性T 細胞）的慢性和強有力的激活。

Brotherton CS 等人[20]進行的一項前瞻性隊列研究納入了緩解期CD 和UC 以探究纖維攝入與疾病復發風險之間的關系，結果顯低纖維攝入與CD 患者病情的復發加重成正相關，CD 患者中不避免纖維攝入者較回避含纖維食物攝入者復發的風險降低約40%，而纖維攝入量對UC 患者復發沒有影響。Opstelten JL[2]進行的一項橫斷面研究比較了IBD 患者和普通人群的飲食攝入，并評估飲食因素與IBD 患者復發的關系，結果顯示IBD 患者纖維攝入量較普通人群減少，但纖維攝入量與IBD 復發成正相關。Pieczyńska J[3]進行的另一項研究比較了緩解期潰瘍性結腸炎、克羅恩患者與健康志愿者的飲食習慣及營養風險，結果顯示緩解期IBD 患者存在纖維攝入不足，肉制品、動物脂肪和糖攝入過多，而低纖維攝入與UC 患者的營養狀況較差有關。Levenstein S[21]等人進行的一項前瞻性研究比較了低膳食纖維飲食和常規飲食對非狹窄型CD 患者的臨床轉歸影響，結果發現兩組間在癥狀、住院率、手術率、并發癥、營養狀況或者術后復發率等方面均沒有顯著差異。

總的來說，盡管目前較多的動物研究認為膳食纖維對結腸疾病有顯著的積極作用，膳食纖維攝入不足可致短鏈脂肪酸合成減少、腸道菌群紊亂、腸腔粘膜屏障功能障礙，但目前大部分臨床研究針對膳食纖維攝入對IBD 患者復發及臨床結局的影響尚存在爭議，膳食纖維攝入對于IBD 患者的益處尚需要大量大樣本前瞻性研究設計證實。根據現有的飲食指南，纖維限制性飲食僅限于CD 患者伴有腸腔狹窄或IBD 患者病情急性復發加重，沒有證據表明推薦炎癥性腸病患者食用低纖維或高纖維飲食，一旦病情緩解，就不需要改變或限制飲食，患者可以像其他家庭成員一樣繼續正常飲食[1]。一般來說，為了減輕CD 患者腹瀉癥狀或因狹窄和腸道細菌過度增長從而導致的腹部不適，醫生一般會建議患者低纖維飲食，因不溶性性纖維可加速結腸運輸時間，這對有狹窄或有梗阻風險的患者是有害的。然而不幸的是，當病情緩解時，患者仍會持續低纖維飲食，甚至完全避免任何形式的豆科植物、蔬菜和水果的攝入。同時，低纖維飲食可能也與對應醫療治療組未定期隨訪及指導有關，以至于IBD 患者根據自身經歷或網絡媒體信息自行調整飲食方案。從而導致飲食單一，甚至出現營養不良。

目前關于膳食纖維與炎癥性腸病的關系已進行了較多的流行病學研究,但目前尚無比較緩解期或輕中度活動期IBD與普通人群差的薈萃分析，因此本研究對其進行了系統評價和meta 分析，結果顯示大部分緩解期或輕中度活動期IBD 患者存在纖維攝入不足，根據疾病類型進行亞組分析表明無論是CD 患者或UC 患者均存在明顯的纖維攝入不足,其結果可能是患者營養不良、腸道菌群失調甚至復發及加重的重要因素，這提醒了臨床醫生在診療及隨訪中需關注患者飲食攝入情況，避免長時間攝入單一飲食、流質及半流質等飲食，對于無明顯梗阻風險的患者，纖維的限制沒有必要的，但應適當監測所有患者對纖維攝入的耐受性，對于因害怕發生梗阻而避免纖維攝入的患者可適當進行心理輔導，同時定期隨訪患者飲食方式。

本次納入的研究存在較大的異質性，因此采用隨機效應模型進行合并，因為其相對于固定效應模型更保守，更多的考慮了研究間差異的作用，我們嚴格按照納入標準，以保證研究設計的一致性，且納入研究質量相對較高，且大部分研究集中于近6年。我們對納入的7 項研究進行了亞組分析，提示隨訪時間長短可能是異質性的來源。另利用逐篇剔除文獻法行敏感性分析后發現Lorian Taylor 等人發表的文獻[5]可能是異質性的來源，剔除該篇文章后（I2=63%）較前明顯下降而刪除其余文章后I2值未見明顯改變，考慮與地域關系有關，其次僅有該篇文獻認為IBD 患者纖維攝入量較普通健康人群明顯增加，但剔除該篇文獻對于合并效應量沒有實質性影響，提示該結果具有較好的穩定性。

本研究的局限性在于由于近年來公開發表的文獻中有一些研究結果不完整，還有部分文獻直接將IBD 患者纖維攝入量與所對應國家推薦攝入量做對比，造成分析時無法利用及信息量丟失。其次所納入研究飲食攝入隨訪時間長短不一，纖維攝入量的評估大部分來自于食物問卷調查，存在個人可能有意識或無意識地低估或高估纖維攝入量?？赡軐е履承┰u價指標進行合并分析時出現一定的異質性。經Begg's、Egger's 試驗的結果以及倒漏斗圖顯示，本次研究結果不存在發表偏倚。

綜上所述，本薈萃分析得出緩解期或輕中度活動期IBD患者纖維攝入量較普通人群明顯減少，在一定程度上揭示了兩組間飲食的差異，但由于納入文章數量有限，所以還有待進一步嚴謹的大樣本前瞻性研究設計證實。