中藥治療冠心病合并抑郁癥患者療效的Meta 分析

王冠翎，劉宏軍，李小鋒，劉學(xué)會(huì)，張磊，葉敏

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)專業(yè), 湖北 宜昌）

0 引言

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）已成為全球死亡率第一的疾病，嚴(yán)重威脅著人類健康和生存。冠心病是一種慢性疾病，病程的長期性與病情的波動(dòng)性可對(duì)患者造成精神與軀體的雙重打擊，導(dǎo)致很多病人出現(xiàn)精神心理問題，臨床上稱之為“雙心疾病”[1]。冠心病合并抑郁癥是“雙心疾病”之一。抑郁作為一種常見的精神障礙，已成為全世界排名第四的增加疾病負(fù)擔(dān)的心理因素,至2020年有可能成為第二大因素[2]。冠心病人群中患抑郁的機(jī)率是健康人的3 倍，冠心病合并抑郁可顯著增加冠心病患者發(fā)病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[3]，抑郁已經(jīng)成為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[3,4]。因此，有必要對(duì)冠心病合并抑郁癥患者進(jìn)行必要的干預(yù)。目前，針對(duì)冠心病合并抑郁，西醫(yī)采用抗抑郁藥及鎮(zhèn)靜安神藥治療，但這些藥物易引起嚴(yán)重的副作用[5]，因此單純西藥治療“雙心疾病”尚缺乏安全而有效的治療手段，而中醫(yī)在冠心病“雙心”同病的治療中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和地位。近年來，中醫(yī)學(xué)者在中醫(yī)藥治療冠心病合并抑郁癥方面進(jìn)行了大量的探索，然而存在數(shù)據(jù)分散、樣本量少等缺陷。本研究旨在通過Meta 分析對(duì)既往中醫(yī)藥治療冠心病合并抑郁癥相關(guān)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行綜合分析，以期為日后的臨床實(shí)踐提供一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1 研究類型：①中藥治療冠心病合并抑郁癥患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且不受語種及發(fā)表限制；②研究對(duì)象：明確診斷冠心病合并抑郁癥的患者；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用中藥+冠心病常規(guī)治療或中藥+西藥+冠心病常規(guī)治療，對(duì)照組采用西藥+冠心病常規(guī)治療或冠心病常規(guī)治療；④結(jié)局指標(biāo)： HAMD、SDS 評(píng)分、臨床療效、心電圖改變、心絞痛療效。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和機(jī)制研究、個(gè)案及經(jīng)驗(yàn)報(bào)道、綜述；②采用其他方法診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)指標(biāo);③文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)（如樣本資料交代不清或不全等）或隨機(jī)分期自身對(duì)照；④重復(fù)報(bào)道或數(shù)據(jù)不詳文獻(xiàn)；⑤存在其他無法比較的混雜因素，如多種中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用等的冠心病合并焦慮抑郁狀態(tài)為主要對(duì)象的臨床研究文獻(xiàn)。

1.1.3 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫、PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫、CNKI、VIP。中文檢索詞：抑郁、抑郁癥、缺血性心臟病、冠心病、心絞痛、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性、心臟病、急性冠脈綜合征、心肌梗死、心肌缺血、 PCI 術(shù)后、中藥。英文檢索詞：Depression,Ischemic Heart Disease, Coronary Heart Disease, angina pectoris, Coronary Atherosclerosis, Heart Disease, Acute Coronary Syndrome, Myocardial Infarction,Myocardial Ischemia, PCI,Chinese traditional Medicine。

1.1.4 資料提取

由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立瀏覽文題和摘要選擇相關(guān)文獻(xiàn)，然后查找出相關(guān)文獻(xiàn)的全文進(jìn)行閱讀，根據(jù)上述納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)的研究設(shè)計(jì)、患者、干預(yù)措施及觀察結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，選擇文獻(xiàn)。如遇不一致通過討論解決。

1.2 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)差（SMD）或均數(shù)差（MD）及其95% 可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)量。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或比值比（OR）及其95%CI 為效應(yīng)量。首先分析各納入研究的臨床異質(zhì)性，然后采用卡方檢驗(yàn)分析其統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。P≥0.1 且 I2＜50% 時(shí)，可認(rèn)為多個(gè)同類研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P≤0.1，且 I2≥50% 時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，若P＜0.1，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，如仍無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進(jìn)行Meta 分析。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果共篩選出2856 篇文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題和摘要后排除重復(fù)文獻(xiàn)2328 篇，剩余528 篇經(jīng)過閱讀全文后，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，排除504 篇，納入24 篇。經(jīng)仔細(xì)閱讀全文及結(jié)局指標(biāo)后，進(jìn)一步排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的10 篇文獻(xiàn)，最終共納入14 項(xiàng)研究[6-19]，共1120 例患者。

2.2 納入研究的一般特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)納入研究中，14 項(xiàng)研究是均以中文形式發(fā)表，所有研究均在國內(nèi)完成。其中，有3 項(xiàng)研究描述了不良反應(yīng)發(fā)生情況[11,14,16]，2 項(xiàng)研究描述了失訪及退出[12,13]，1 項(xiàng)研究描述了心血管不良事件發(fā)生率[19]。納入研究的基本特征見表1。

表1 基本情況表

2.3 Meta 分析納入的所有研究均描述了干預(yù)前后療效的變化，其中10 項(xiàng)研究為HAMD 療效的比較[8-13,15-18]；5 項(xiàng)研究為心絞痛療效的比較[6,9,12,17,18]；3 項(xiàng)研究為臨床療效的比較[7,15,16]；5 項(xiàng)研究為心電圖療效的比較[6,9,12,16,18]；4 項(xiàng)研究為SDS 療效的比較[7,12,14,19]。其中10 項(xiàng)研究對(duì)照組采用西藥抗抑郁藥物+冠心病常規(guī)治療[8,10-14,16-19]，4 項(xiàng)研究僅采用冠心病常規(guī)治療[6,7,9,15]。

2.3.1 中藥對(duì)HAMD 療效的影響共有10 項(xiàng)RCT 研究進(jìn)行了HAMD 療效的分析[8-13,15-18]，各研究間具有異質(zhì)性（P＜0.05，I2=93%）,這與干預(yù)措施、觀察方法、療程有一定的關(guān)系，加之連續(xù)性變量，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示：在冠心病常規(guī)治療基礎(chǔ)上，中藥組可明顯降低HAMD 評(píng)分，改善抑郁癥狀[（SMD=-0.98，95%CI：-1.55～-0.42，P＜0.05）圖1]。

2.3.2 中藥對(duì)SDS 療效的影響共有4 項(xiàng)RCT 研究[7,12,14,19]進(jìn)行了SDS 療效的分析，各研究間具有異質(zhì)性（P＜0.05,I2=96%）,這與干預(yù)措施、觀察方法、療程有一定的關(guān)系，加之連續(xù)性變量，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示：在冠心病常規(guī)治療基礎(chǔ)上，中藥組較對(duì)照組明顯降低SDS 評(píng)分[（SMD=-1.78，95%CI：-3.05～-0.50，P＜0.005）圖2]。

2.3.3 中藥對(duì)臨床療效的影響共有3 項(xiàng)RCT 研究[7,15,16]進(jìn)行了臨床療效的分析，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05,I2=0%）,二分類變量采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：在冠心病常規(guī)治療基礎(chǔ)上，中藥組的療效 改 善 較 對(duì) 照 組 明 顯[（RR=1.17，95%CI：1.06～1.30，P＜0.005）圖3]。

圖1 HAMD 療效分析

圖2 SDS 療效分析

圖3 臨床療效分析

2.3.4 中藥對(duì)心絞痛療效的影響共有5 項(xiàng)RCT 研究[6,9,12,17,18]進(jìn)行了心絞痛療效的分析，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05,I2=0%）,二分類變量采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：在冠心病常規(guī)治療基礎(chǔ)上，中藥組的療效改善較對(duì)照組明顯[（RR=1.2，95%CI：1.08～1.32，P=0.0006）圖4]。

圖4 心絞痛療效分析

2.3.5 中藥對(duì)心電圖療效的影響共有5 項(xiàng)RCT 研究[6,9,12,16,18]進(jìn)行了心電圖療效的分析，各研究間無異質(zhì)性（P＜0.05,I2=0%），無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。二分類變量采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：在冠心病常規(guī)治療基礎(chǔ)上，中藥組較對(duì)照 組 的 療 效 改 善 明 顯[（RR=1.16，95%CI：1.04～1.28，P=0.005）圖5]。

圖5 心電圖療效分析

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

將納入的所有研究采用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)工具進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果如圖6 所示，表明納入的研究質(zhì)量尚可。同時(shí)將納入研究最多的HAMD 療效改善指標(biāo)的10 項(xiàng)RCT 研究[8-13,15-18]進(jìn)行了漏斗圖分析，結(jié)果表明，如圖7 所示，各研究以中間豎線為中心，集中分布，呈倒漏斗形型，說明納入試驗(yàn)發(fā)表偏倚較小，納入研究可進(jìn)行Meta 分析。

圖6 風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖

圖7 HAMD 療效漏斗圖

2.5 不良反應(yīng)

納入的14 項(xiàng)研究中，共4 項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)[11,14,16,19]，均無死亡病例。

3 討論

隨著人們對(duì)冠心病合并抑郁的認(rèn)知越來越廣泛，很多人開始意識(shí)到，“雙心疾病”不僅對(duì)自身健康會(huì)產(chǎn)生不利影響,增加慢性疾病的發(fā)病率和死亡率[20]，而且對(duì)人際交往、社會(huì)認(rèn)知、日常工作和生活也會(huì)產(chǎn)生消極的影響，嚴(yán)重危害人類的身心健康。有正面的研究表明，良好的心理狀態(tài)，能有效降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于冠心病合并抑郁患者的及時(shí)治療，改善患者心理和生理的癥狀，對(duì)患者的預(yù)后起到積極的作用[21]。聯(lián)合應(yīng)用心血管病藥物和抗焦慮、抗抑郁藥，是目前西醫(yī)治療“雙心疾病”的主要方法。但是聯(lián)合用藥會(huì)產(chǎn)生許多不良反應(yīng)，有些藥物長期服用甚至?xí)ぐl(fā)或加重心血管疾病，而且多種藥物聯(lián)合使用也會(huì)加重病人的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。相關(guān)研究證實(shí)，西醫(yī)在冠心病常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用抗抑郁藥可引起心肌缺血、心動(dòng)過緩、體位性低血壓、心律失常等[5]，而鎮(zhèn)靜催眠藥則有依賴性、成癮性等副作用[22]，因此急需尋求該病有效而安全的治療手段。

中醫(yī)雖沒有“雙心疾病”的概念，但對(duì)于身心同治的認(rèn)識(shí)早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有相關(guān)記載，《素問·靈蘭秘典論》篇曰：“心者，君主之官，神明出焉。” 《靈樞·邪客》曰：“心者，五臟六腑之大主，精神之所舍也”，《素問 · 痿論》曰：“心主身之血脈”等，都是從中醫(yī)的角度去理解“雙心”，即為心的兩大生理功能“主血脈”和“主神明”。心主血脈，推動(dòng)和調(diào)節(jié)血液運(yùn)行于脈中，功能失司，則血脈瘀阻，發(fā)為胸痹，冠心病即屬中醫(yī)“胸痹”范疇。《靈樞·本神》：“心藏脈，脈舍神，心氣虛則悲，實(shí)則笑不休”，《靈樞·平人絕谷》“血脈和利，精神乃居”，這幾處描述了“心”“血脈”與“神”之間的密切關(guān)系；《素問·陰陽應(yīng)象大論》認(rèn)為“人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐”。心主神明，維持人的意識(shí)和思維活動(dòng)，功能失調(diào)，則以致情志內(nèi)傷，發(fā)為“郁癥”。心主血脈和心主神明的功能失調(diào)，是胸痹與郁癥發(fā)病和相互轉(zhuǎn)化的發(fā)病機(jī)制，血脈失主，神明無依，因病致郁，因郁致病，郁癥可誘發(fā)胸痹，胸痹亦可加重郁癥，二者相互影響，產(chǎn)生不良后果。

目前對(duì)“雙心疾病”的中藥治療已取得一定進(jìn)展，但各研究及治療也都有各自不同的方法。本meta 分析共納入14 項(xiàng)研究，其中5 項(xiàng)研究[10,11,14,17,18]進(jìn)行了中藥治療聯(lián)合西藥治療VS 西藥治療，5 項(xiàng)研究[8,12,13,16,19]進(jìn)行了中藥治療VS 西藥治療，4 項(xiàng)研究[6,7,9,15]進(jìn)行了中藥治療VS 常規(guī)治療（14 項(xiàng)研究中的所有冠心病患者均進(jìn)行了冠心病的常規(guī)治療），共納入研究對(duì)象1120 例。10 項(xiàng)RCT 研究[8-13,15-18]進(jìn)行了HAMD療效分析，4 項(xiàng)RCT 研究[7,12,14,19]進(jìn)行了SDS 分析，3 項(xiàng)RCT研究[7,15,16]進(jìn)行了臨床療效分析，5 項(xiàng)RCT 研究[6,9,12,17,18]進(jìn)行了心絞痛療效分析，5 項(xiàng)RCT 研究[6,9,12,16,18]進(jìn)行了心電圖療效分析，各分析均顯示中藥組對(duì)冠心病合并抑郁癥患者療效改善。其中11 項(xiàng)RCT 研究中[6-9,11-13,15,17,19]的中藥治療以疏肝解郁為主；2 項(xiàng)RCT 研究中[10,18]的中藥治療以補(bǔ)益氣血為主；1 項(xiàng)RCT 研究中[14]的中藥治療以活血化瘀為主，1 項(xiàng)RCT 研究中[16]的中藥治療根據(jù)四種不同辨證類型，分別進(jìn)行了疏肝解郁、益氣養(yǎng)陰、活血安神、化痰散結(jié)治療。通過該研究表明，中藥在治療冠心病合并抑郁癥患者中有效，且中醫(yī)采用不同的治法進(jìn)行“雙心同治”，不良反應(yīng)較少，使患者更大的獲益。

隨著雙心醫(yī)學(xué)結(jié)合中醫(yī)學(xué)模式的發(fā)展、規(guī)范化的中藥治療方案及臨床療效評(píng)價(jià)手段的有效開展，必將加深人們對(duì)雙心疾病的認(rèn)識(shí)，中醫(yī)藥治療冠心病合并抑郁癥患者必將有更廣闊的前景。但建議今后的臨床試驗(yàn)應(yīng)充分克服目前存在的局限性，研究者應(yīng)嚴(yán)格按照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的偏風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來監(jiān)督、指導(dǎo)研究方案的實(shí)施與開展;增加受試對(duì)象的人數(shù)、地域范圍，進(jìn)行多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床研究，以更好地評(píng)價(jià)其療效，指導(dǎo)臨床準(zhǔn)確、有效的治療。