低分子肝素治療肺心病并呼吸衰竭療效的系統評價

王彤彤，蔡曉霏，張謙

（南京中醫藥大學，南京中醫藥大學附屬蘇州市中醫醫院，江蘇 蘇州）

0 引言

肺心病又稱為肺源性心臟病，是常見的心臟病之一，是由影響肺結構和/或功能的疾病引起的肺動脈高壓；肺動脈高壓會導致右心室負荷增加，引起心室重構與肥大，隨著時間的推移導致右心衰竭。肺心病失代償期肺組織損傷嚴重，因缺氧、二氧化碳潴留，可導致呼吸衰竭和（或）心力衰竭。肺心病合并呼吸衰竭時，患者因長時間缺氧及感染，致肺組織內血管活性物質及血液凝固因子大量釋放，血小板聚集，毛細血管內皮腫脹，形成纖維栓子，使血液處于高凝狀態，增加了患者的死亡率，是肺心病最常見、最重要的死亡原因之一[1-2]。低分子肝素是由普通肝素酶解或化學降解得到的相對分子量為2000-10000 Da 的混合物，具有抗凝血、抗血栓、抗炎等藥理作用，比普通肝素具有注射吸收好、生物利用度高、抗栓作用強、出血反應少等一系列優點,臨床上應用廣泛。近年來，低分子肝素在輔助治療肺心病并呼吸衰竭疾病上應用越來越廣泛, 其研究表明低分子肝素有助于增強治療效果、改善動脈血氣、改善加重期患者的高凝狀態和通氣, 避免出現CO2 潴留和缺氧的情況, 可以降低病死率[3]。但缺乏相關的循證醫學證據證明低分子肝素聯合常規治療肺心病并呼吸衰竭的臨床療效優于單純常規治療，為此本研究旨在探究低分子肝素聯合常規治療肺心病并呼吸衰竭的有效性和安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準

1.1.1 納入標準

①研究類型：隨機對照試驗，文種限制為中、英文。②研究對象：經確診為肺源性心臟病合并呼吸衰竭的患者。③干預措施：試驗組為低分子肝素聯合常規治療，低分子肝素采用皮下注射方式，用藥時間、劑量不限；對照組采用常規治療，包括：抗感染、解痙平喘、改善肺通氣、強心利尿、營養支持等對癥治療。為了減少統計差異，所納入文獻治療療程均為7 天，治療前患者基線及觀察指標無統計學差異。④結局指標：總有效率：總有效率=（顯效例數+ 有效例數）/總例數×100%、動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、不良反應。

1.1.2 排除標準

重復發表研究（僅保留1 篇）；研究對象為兒童或動物；非臨床試驗或隨機對照試驗；數據統計不完整或錯誤；綜述、會議摘要、回顧性研究。

1.1.3 檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、維普網（VIP）和萬方數據庫、PubMed、Embase、Cochrane Library 中英文數據庫。檢索時間為建庫至2020年3月。中文檢索策略為（肺源性心臟病OR 肺心病）AND （呼吸衰竭 OR 呼衰）AND 低分子肝素 AND（隨機 OR 隨機對照 OR RCT）。英文檢索策略以PubMed 為例，見圖1。使用Endnote 管理文獻，剔除重復文獻，然后閱讀題目與摘要，依據納入及排除標準進行篩選，最后閱讀全文進行篩選。篩選過程由兩名獨立研究人員分別進行，意見不一致通過協商解決。

1.1.4 數據提取

由2 名研究人員分別獨立提取文獻中第一作者姓名、發表時間、低分子肝素使用方法、患者的基線情況、結局指標等信息。

1.1.5 質量評價

采用Cochrane 系統評價手冊5.3 推薦的質量評價方法評價納入的隨機對照試驗的質量，按照隨機序列產生、分配隱藏、盲法的實施、結局數據的完整性、選擇性報告研究結果、其它偏倚等方面進行評價。

圖1 檢索式

1.1.6 統計學方法

應用RevMan5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用相對危險度（RR）、連續變量采用標準化均數差（SMD）作為效應尺度指標，并給出95%置信區間（95% CI）。異質性檢驗統計方法采用Q 檢驗，由χ2分析獲取概率，通過I2值定量描述一致性程度來評價異質性的大小。如I2≧50%，則各研究結果之間存在明顯的異質性，采用隨機效應模型進行meta 分析；若I2＜50%，則各研究結果之間無明顯異質性，采用固定效應模型分析。采用漏斗圖對文獻的發表偏倚進行評估，若漏斗圖對稱，說明發表偏倚小；反之則表明發表偏倚大。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到文獻204 篇，其中中國知網65 篇，維普62 篇，萬方70 篇，PubMed 1 篇，Embase 0 篇，Cochrane 數據庫6 篇。去除重復文獻111 篇，閱讀題目與摘要刪除30 篇，閱讀全文刪除40 篇，最終納入文獻23 篇[4-26]。見圖2。納入的23 篇文獻中，共包含2088 例患者。23 篇文獻均報道了總有效率；13 篇[12-15,18-26]報道了動脈血氧分壓和動脈血二氧化碳分壓指標，共包含1321 例患者；有6 篇[6,10，11,16,20,26]以不良反應為結局指標。納入研究其他基本特征見表1。

圖2 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的質量評價

采用Cochrane 風險評價表評價其研究質量。納入研究均明確指出隨機分配，其中6 篇[10,11,13,24-26]采用隨機數字表法，1 篇[20]采用隨機化區組，1 篇[4]采用就診順序隨機；納入研究均未說明分配隱藏情況；納入研究只有1 篇[12]文獻提及使用雙盲評價為低風險，其它文獻均未提及盲法均評價為不清楚；23 篇研究結果數據均完整，評為低風險。其他偏倚和報告偏倚均評價為不清楚，質量評價顯示納入的研究質量較低（圖3）。

圖3 偏倚風險評估總結表

2.3 meta 分析結果

2.3.1 總有效率

納入文獻均報道了總有效率，其中實驗組1049 例，對照組1039 例。各研究間結果無異質性（P=0.95,I2=0%）,采用固定效應模型，結果顯示低分子肝素與常規治療聯合使用療效優于單純常規治療，其差異有統計學意義（RR=1.23,95%CI=[1.19,1.28],P＜0.00001）。結果表明低分子肝素聯合常規治療可以顯著提高患者的臨床總有效率。見圖4。

表1 納入研究基本信息

圖4 2 組患者治療總有效率的Mate 分析森林圖

2.3.2 血氣指標

2.3.2.1 動脈血氧分壓

13 個研究報告了治療前后的PaO2，其中實驗組663例，對照組658 例。分析顯示納入研究間有顯著統計學異質性（P＜0.00001,I2=89%），采用隨機效應模型進行統計 分 析，結 果 顯 示PaO2[SMD=1.52,95%CI=（1.15,1.90），P＜0.00001]。提示兩組之間在改善患者的PaO2 方面差異有統計學意義，結果表明與單純常規治療相比，使用低分子肝素聯合常規治療可以顯著提高肺心病并呼吸衰竭患者的PaO2 水平。見圖5。

2.3.2.2 動脈血二氧化碳分壓

13 個研究報告了治療前后的PaCO2，其中實驗組663例，對照組658 例。分析顯示納入研究間有顯著統計學異質性（P＜0.00001,I2=89%），遂采取隨機效應模型進行統計分析，結果顯示兩組間關于改善患者PaCO2 的差異具有統計學意義[SMD=-1.43,95%CI=（-1.79,-1.06），P＜0.00001]。結果表明使用低分子肝素聯合常規治療可以顯著改善肺心病合并呼吸衰竭患者的PaCO2 水平。見圖6。

圖5 2 組患者動脈血氧分壓的meta 分析森林圖

2.3.3 不良反應

納入的23 篇研究中，有6 篇報道了不良反應發生情況，試驗組出現皮疹、蕁麻疹、輕度瘀斑、淤血、血腫、凝血酶原時間延長、腹瀉的表現；對照組出現出血、凝血酶時間延長、呼吸道感染、惡心、腹瀉的表現；有4 篇研究表明試驗組與對照組相比較，兩組不良反應發生率具有統計學意義；1 篇研究報道了兩組比較不良反應發生率無統計學意義。有1 篇報道了兩組均未見明顯不良反應。

2.4 發表偏倚及敏感性分析

納入研究中結局指標為臨床療效的有23 篇，對臨床有效率繪制漏斗圖，見圖7。結果顯示部分研究分布位置偏下，說明其納入樣本量較少。圖形呈現部分不對稱，提示存在一定的發表偏倚，可能與納入的文獻質量不高、樣本量少及陽性結果較陰性結果易于發表有關。對異質性較大的結局指標通過逐一刪除研究及轉換效應模型等方法進行敏感性分析，結果仍具有異質性（I2＞50%）,考慮與研究納入人群的疾病嚴重程度、病程等方面相關。

圖7 納入文獻發表偏倚分析

3 討論

肺源性心臟病的主要病因以慢性阻塞性肺疾病最為常見，肺的功能和結構改變致肺動脈高壓是導致肺心病的先決條件。肺心病病人長期處于低氧，高碳酸血癥使肺血管收縮痙攣，致肺動脈壓增加，再加繼發性紅細胞增加、組織細胞損害、感染等，使活性物質釋放，凝血因子被激活，及損傷血管內皮，血小板破壞受損；此多種因素導致血液高凝狀態，易使肺小動脈原位血栓形成，更加重了肺動脈高壓，導致呼吸衰竭及心力衰竭[27]。肺心病合并呼吸衰竭臨床上治療常以吸氧、止咳化痰、抗感染、改善呼吸功能、控制心衰、平衡水電解質等對癥治療。大量的研究表明，血栓形成是致肺源性心臟病病情加重的重要原因；并且有研究表明肺心病急性發作期常見的病理學特點是肺小動脈原位血栓形成[28]。因此在對肺心病合并呼吸衰竭的患者進行常規治療的基礎上進行抗血栓形成治療，可改善其肺、心功能。低分子肝素具有抗凝和抑制血栓形成的作用；現代藥理學研究表明，低分子肝素能與抗凝血酶III 及其復合物相互作用，從而抑制整個凝血酶與Xa 因子的活性，最終達到抗血栓功能。低分子肝素可通過促進肺心病患者體內纖維蛋白的溶解, 抑制血小板聚集，降低血液粘稠度、肺血管阻力，緩解肺動脈高壓，最終改善患者病情及預后[29]。李淼[30]在使用低分子肝素治療肺心病并呼吸衰竭患者后，結果顯示試驗組患者總有效率、二氧化碳及氧分壓血氣指標均優于對照組，且試驗組患者全血高切黏度、血細胞比容、纖維蛋白原等血流流變學指標有顯著改善。

本研究以臨床療效、動脈血氧分壓、動脈血二氧化碳分壓及不良反應為結局指標，對納入的文獻進行meta 分析，結果顯示常規治療聯合低分子肝素后，肺心病并呼吸衰竭患者的臨床療效顯著改善；同時聯合使用低分子肝素治療能顯著提高患者PaO2 指標和降低PaCO2 指標，與常規治療組間的差異有統計學意義。這表明在常規治療的基礎上聯合使用低分子肝素治療可以糾正二氧化碳潴留與缺氧的狀況，對控制心力衰竭和呼吸衰竭有重要作用。由于報道不良反應發生情況的研究數量少，所以未能進行低分子肝素致嚴重不良反應發生率的比較；從文中可以看出低分子肝素具有局部出血的不良反應，但均未見嚴重不良反應發生，且均未予特殊處理，停藥后情況好轉；提示我們在今后的臨床和科研中重視相關指標的記錄。

雖然本系統評價結果顯示聯合使用低分子肝素治療肺心病并呼吸衰竭臨床效果好，但納入研究的質量較低，全部都是中文文獻，文獻質量等級低，并且納入的隨機對照試驗中，部分研究未描述隨機方法，納入研究均未說明分配隱藏，且只有1 篇研究提及雙盲，建議在臨床工作中多開展高質量的臨床研究；雖然納入的研究均基線可比，但是部分研究基線信息描述不全，且各研究低分子肝素使用劑量并未統一，這在一定程度上影響對結果的評價；而且本系統評價自身也有一定的局限性，為了減小異質性，本文主要針對治療后7 天的臨床療效，限制了本研究結果對于其他療程的適用性；部分納入研究樣本量相對較少。以上這些問題均可能產生偏倚及影響本文評價的客觀性。

綜上所述，肺心病并呼吸衰竭患者在常規治療基礎上應用低分子肝素能提高患者的臨床療效及PaO2，降低PaCO2。但鑒于受納入研究的質量所限，其準確結論尚需開展大樣本、高質量的隨機對照試驗進行驗證。