新型冠狀病毒肺炎患者的C反應蛋白動態變化特征分析*

梅馨尹 呂 盼 勞曉潔 徐賢麗 李甜甜 陳茂偉

廣西醫科大學研究生院，廣西南寧市 530000； 2 安陸市人民醫院感染科； 3 廣西醫科大學附屬武鳴醫院感染科

自2019年12月以來，湖北省武漢市陸續出現不明原因肺炎病例，經檢測分析發現病原體為一種新型冠狀病毒, 后被國際病毒分類委員會命名為2019年新型冠狀病毒(SARS-COV-2)，世界衛生組織(WHO)將其命名為2019冠狀病毒病(Corona virus disease 2019, COVID-19)[1]。雖然國內疫情得到有效控制，但在全球呈持續蔓延態勢，截至2020年5月25日，WHO疫情統計結果顯示，全球200多個國家及地區累計確診病例達530萬，死亡人數34萬[2]。確診及疑似病例數目仍不斷上漲，重癥和死亡病例與日俱增，COVID-19疫情造成全球醫療資源短缺和經濟受創，嚴重威脅著人類的生命安全。

簡單有效的預測因子有助于臨床工作者簡便高效地關注和預測患者的病情變化，從而積極干預治療以降低COVID-19的危重癥轉化率和死亡率。COVID-19的實驗室相關檢測指標已見于諸多報道，其中C反應蛋白(CRP)水平升高見于臨床大多數患者，其與疾病嚴重程度呈正相關，并且CRP水平可能與COVID-19患者不良結局的預測有關[3-5]。迄今為止，尚未見COVID-19患者血清CRP水平隨時間的動態變化情況分析相關報道。本研究旨在探究血清CRP水平在COVID-19疾病的不同臨床類型隨疾病發展過程的動態變化特點，探討CRP水平的變化與COVID-19患者病情進展和預后關系，為臨床病情判斷及預估提供新方向，更好地指導治療,以提高臨床救治率。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究收集2020年1月12日—3月30日在湖北省安陸市人民醫院住院治療的116例COVID-19確診且在2020年3月30日之前具有臨床結局(死亡或康復)的成年患者作為研究對象，診斷標準采用國家衛生健康委辦公廳《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》[6](以下簡稱診療方案第五版)對確診病例的定義。排除標準：無急、慢性感染證據，并排除惡性腫瘤、近期大型手術或創傷等影響CRP水平的疾病。參照診療方案第五版對確診患者臨床分型：(1)輕型：臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現。(2)普通型：具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現。(3)重型：符合下列任何1條：①呼吸窘迫，呼吸>30 次/min；②靜息狀態下，指氧飽和度<93%；③動脈血氧分壓/吸氧濃度<300mmHg(1mmHg=0.133kPa)。(4)危重型：符合以下情況之一者：①出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；②出現休克；③合并其他器官功能衰竭需 ICU監護治療。COVID-19合并肝損傷的診斷標準：(1)確診 COVID-19；(2)治療過程中查肝功能具有以下1項或1項以上異常者：丙氨酸轉氨酶(ALT)>66U/L，天冬氨酸轉氨酶(AST)>46U/L，總膽紅素(TBil)>20.5μmol/L。

1.2 研究方法 通過病歷系統收集相關數據，一般資料主要包括性別、年齡、病程、臨床結局等。臨床資料主要包括癥狀、體征、實驗室檢查結果等。實驗室檢查結果主要以CRP為主，觀察CRP變化情況，以入院后首次檢查作為基線，核酸雙陰時或死亡前末次檢查作為結束，記錄住院期間所有CRP檢測結果。由于為回顧性研究，不同患者復查CRP時間點不全相同，將入院首次、7、14、21d作為比較時間點，觀察CRP在不同臨床類型隨疾病不同階段的變化情況，分析CRP動態變化在反映COVID-19患者病情嚴重程度以及預后預測中的價值。

1.3 統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行數據分析，根據數據特點，本文中計量資料采用M(P25～P75)進行統計描述，使用非參數檢驗方法進行統計分析。計數資料用[n(%)]表示，采用χ2檢驗。以P<0.05作為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 納入統計COVID-19患者共116例，其中男71例，女45例，患者平均年齡(50.5±11.2)歲，平均病程(26.0±9.2)d。臨床分型：無輕癥患者，普通型71例，重型30例，危重型15例。不同臨床分型組間性別、年齡、病程差異均無統計學意義(P均>0.05)。不同分型患者入院首次CRP水平均高于正常值上限(0～10mg/L)，至核酸雙陰時CRP基本下降至正常水平，其組間CRP水平差異均有統計學意義(Kruskal-WallisH檢驗，P<0.05)。組內比較首次與核酸雙陰時CRP水平，普通型及重型組內差異有統計學意義(P<0.05)，危重型組內差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 臨床分型組間入院基礎資料及核酸雙陰時CRP比較[M(P25～P75)]

2.2 不同臨床類型組間CRP動態變化比較 臨床各型患者入院CRP水平均高于正常范圍值，危重型升高更明顯。普通型和重型患者CRP在入院第1周基本下降至正常范圍，第2周以后基本維持正常水平。危重型患者在入院第1周CRP下降明顯但仍高于正常水平，第2、3周持續下降，在第2周已基本接近正常，危重型患者CRP恢復正常水平較普通型和重型患者用時更久。見表2。

表2 不同臨床類型組間CRP動態變化比較[M(P25～P75),mg/L]

2.3 COVID-19患者是否合并肝損時血清CRP的動態監測 根據患者是否合并肝功能損傷進行了亞組分析，見表3。病例組間血清CRP水平比較，差異均無統計學意義(Mann-WhitneyU檢驗，P均>0.05)。

表3 有無肝功能損害組間的CRP比較[M(P25～P75)，mg/L]

2.4 不同臨床結局患者的CRP動態比較 共計納入116例患者，其中107例存活，9例死亡。死亡結局患者在住院期間各時間段的CRP水平均明顯高于幸存結局患者(P均<0.05)。見表4。

表4 不同結局組間CRP比較[M(P25～P75)，mg/L]

3 討論

COVID-19的發病機制目前尚不明確，亦無特異性抗病毒藥物。盡管大部分患者病情較輕，但部分患者在早期可表現為輕癥，如未能良好控制病情，可轉化為危重癥病例，出現嚴重的呼吸窘迫和多器官衰竭[7]。《The Lancet》發表的報道顯示，細胞因子風暴可能與部分COVID-19患者疾病的嚴重程度有關[8]，嚴重的COVID-19患者亞組可能存在病毒引起的機體過度炎癥反應，這可能與危重癥患者的高死亡率有關[9]。美國CDC最新指南中也提到COVID-19患者的高CRP水平可能與重癥患者有較大的相關性[10]。因此尋找簡單有效的檢測指標觀察和預測患者的病情變化，對于降低COVID-19的危重癥轉化率和死亡率至關重要。敏感性高、普及率高的實驗室檢測指標不僅可以反映患者的感染或組織損傷嚴重程度，在治療觀察、改善預后中也有重要價值。

CRP是主要由肝細胞合成的急性時相蛋白，是最常用的炎癥反應標志物之一，在炎癥或組織損傷等情況下迅速升高可至1 000倍[11]。在臨床病例中，我們觀察到大多數COVID-19患者的CRP高于正常水平，危重癥患者更甚[12]。對武漢的150例患者的分析中發現死亡患者的CRP水平較痊愈患者明顯升高[13]。CRP作為人體急性時相反應最主要、最敏感的標志物之一，能較快且可靠地反映機體炎癥的變化。且有研究表明CRP的增加幅度與炎癥或組織損傷的嚴重程度有關，連續測定CRP水平可監測疾病嚴重程度和治療反應[14-15]。

通過對116例確診病例的回顧性研究，發現不同臨床分型患者在疾病不同階段CRP水平變化的差異，普通型和重型患者初期血清CRP水平和CRP動態變化差別不大(P>0.05)，初期CRP水平均高于正常范圍，治療1周后均明顯下降至正常，2周后基本維持在正常水平。危重癥患者初期血清CRP升高明顯，治療1周后顯著下降但仍高于正常，第2、3周持續下降，在第2周已基本降至正常范圍。說明COVID-19患者的CRP水平與疾病的嚴重程度相關，非危重患者較危重患者的初始CRP水平更低，并且下降更快，這與魏徵霄等[16]的研究報道一致。回顧性數據分析發現，COVID-19患者疾病早期CRP水平升高，隨病情好轉逐漸下降至正常，證實血清CRP水平可能有COVID-19預后預測的重要臨床價值。

Fan Z等發現肝功能異常的患者炎癥指標CRP的水平較正常肝功能患者升高[17]。本研究根據116例COVID-19患者是否有肝功能損傷進行了分組，分析CRP水平及變化特點，結果表明，COVID-19合并肝功能損傷患者與無肝功能損傷患者的CRP水平以及各監測時間點的CRP變化均無顯著性差異(P>0.05)，說明CRP升高與肝損傷無關，與Fan Z等報道的結果不同，但姚娜等研究結果與本文一致[18]。造成差異的原因可能與研究采用的樣本量大小有關。同時，本研究還根據患者的結局進行分組，結果顯示死亡結局患者血清CRP水平明顯高于幸存結局患者(P<0.05)，幸存結局患者的CRP可在入院1周后快速降至正常水平，死亡結局患者的CRP始終波動在高于正常范圍水平，這可能與病毒引起機體的過度炎癥反應或嚴重的組織損傷有關，與Ruan等人研究結果一致[10]。提示CRP可能在COVID-19不良結局的發生上有重要的預測價值，動態檢測CRP水平變化有助于臨床工作者及時對患者分層，區分需要重點監護的患者。

本研究存在一些局限性。首先，本次納入的116例研究對象中無輕型患者，未能在本文中提供相關信息。其次，由于本研究為回顧性研究，患者復查CRP時間點不完全相同，本文選擇用固定時間點±3d內距離時間點最近的結果做近似處理，可能會對結果產生影響。并且由于時間點不全相同，未能做回歸分析和受試者工作特征曲線為反映疾病和預后預測提供更精準的信息。

綜上可見，動態地觀察CRP隨疾病進展的變化，可實時對COVID-19預后進行初步判斷，對掌握患者疾病發展狀況和預測病情進展也有一定的價值。CRP對COVID-19危重癥轉化和不良結局風險預測的應用有待進一步研究。