軟肝化纖丸聯合抗病毒治療對慢性乙肝肝硬化患者肝功能、肝纖維化及免疫功能的影響*

雷金艷 伍喜良 朱 波 賈建偉

天津市第二人民醫院中西醫結合1科 300192

慢性乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的傳染性疾病，HBV肝臟組織中持續復制會逐步引起肝細胞外基質成分合成及降解的紊亂，逐步發展為肝纖維化、肝硬化，最終可向肝癌演變。在臨床實踐中，治療慢性乙肝肝硬化的關鍵是抑制HBV復制、延緩肝纖維化進程并降低肝癌發生的風險[1-2]。抗病毒藥物在乙肝肝硬化的治療中處于核心地位，通過抗病毒治療雖然能夠有效抑制HBV復制并在一定程度上延緩肝纖維化進程，但卻無法直接作用于肝纖維化的病理進程。軟肝化纖丸是具有滋補肝腎、健脾益氣、化瘀軟堅功效的中成藥物，已經在大鼠慢性肝纖維化的治療中被證實能夠改善肝功能、延緩肝纖維化[3]，但關于該藥物用于成人慢性乙肝肝硬化治療的價值尚未明確。為此，本研究以成人慢性乙肝肝硬化患者為研究對象，具體分析了軟肝化纖丸聯合抗病毒治療對患者肝功能、肝纖維化及免疫功能的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2017年6月—2019年9月期間收治的慢性乙肝肝硬化患者90例，入選標準：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[4]中慢性乙肝肝硬化的診斷標準；(2)HBV-DNA持續陽性半年以上；(3)未接受過抗病毒治療。排除標準：(1)合并其他類型肝炎病毒感染；(2)肝硬化失代償期；(3)合并肝癌或其他惡性腫瘤；(4)酗酒者；(5)合并自身免疫性疾病。采用簡單隨機法將其分為兩組，每組45例。觀察組：男25例、女20例，年齡34～58歲、平均年齡(43.94±7.62)歲，入組時HBV-DNA定量(1.13±0.16)×103copies/ml；對照組：男26例、女19例，年齡35～56歲、平均年齡(44.17±7.88)歲，入組時HBV-DNA定量(1.07±0.18)×103copies/ml。兩組間一般資料的比較無顯著性差異(P>0.05)。

1.2 治療方法 兩組患者均給予恩替卡韋抗病毒治療，劑量為0.5mg/次、1次/d，同時給予保肝、降酶等對癥處理。觀察組患者在上述抗病毒及保肝、降酶治療的基礎上加用軟肝化纖丸(藥物來源：天津市第二人民醫院，批準文號：20031202 )，劑量為1粒/次、3次/d。兩組均連續治療6個月，治療期間每月監測肝腎功能并進行對癥處理。

1.3 觀察指標 (1)采用酶聯免疫吸附法測定透明質酸(HA)、Ⅳ型膠原(C-Ⅳ)、層黏蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原N末端肽(PC-Ⅲ)的含量。(2)T淋巴細胞亞群：采集空腹肘靜脈血1ml，采用流式細胞儀測定CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞比例，以及CD4+/CD8+比值。(3)血清指標：采集空腹肘靜脈血3ml、離心分離血清后采用全自動生化分析儀測定谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)的含量。(4)兩組不良反應情況比較。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0軟件錄入數據，計量資料采用均數±標準差表示、組內前后比較采用配對t檢驗、組間比較采用成組t檢驗，計數資料用百分率表示、用χ2檢驗分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清肝纖維化指標的比較 治療前兩組血清HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ含量，差異無統計學意義(P>0.05)；治療6個月時，兩組的血清HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ含量均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血清HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ含量的比較

2.2 兩組免疫功能指標的比較 治療前，兩組患者外周血T淋巴細胞亞群分布情況的差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者外周血CD3+、CD4+比例及CD4+/CD8+比值均較治療前增加，CD8+比例較治療前下降，其中觀察組上述指標水平變化更為顯著，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后T淋巴細胞亞群分布情況的比較

2.3 兩組血清肝功能指標的比較 治療前，兩組患者的血清ALT、AST、TBIL含量，差異無統計學意義(P>0.05)；治療6個月時，兩組的血清ALT、AST、TBIL含量均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清ALT、AST、TBIL含量的比較

2.4 兩組間不良反應的比較 觀察組治療過程中出現關節痛3例、惡心納差4例，對照組治療過程中出現關節痛2例、惡心納差5例，兩組間不良反應的發生率比較，無統計學差異(P>0.05)。不良反應經對癥處理后均消失。

3 討論

慢性乙肝病程中HBV持續復制可引起肝臟內的肝星狀細胞活化，進而通過影響肝細胞外基質成分的合成及降解過程來促進肝纖維化、肝硬化的發生，最終可向肝癌發展[5-6]。在臨床實踐中，治療乙肝合并肝硬化的關鍵是在抑制病毒復制的基礎上延緩肝纖維化進程，進而降低肝癌的發生風險。軟肝化纖丸是由中藥制鱉甲、丹參、莪術、銀杏葉、女貞子、黃芪、茯苓、銀杏等精制而成的膠囊制劑，方中制鱉甲、莪術、女貞子為君藥，可滋補肝腎、軟堅散結；黃芪、茯苓為臣藥，具有利水滲濕，健脾寧心等功效；丹參、銀杏為佐，發揮舒肝利膽、理氣通絡化瘀等功效；白花蛇舌草為使，與其他諸藥聯合共達健脾益氣、活血化瘀等功效。近年來，也陸續有研究報道軟肝化纖丸用于慢性乙肝治療的價值，但該藥物用于乙肝肝硬化患者治療的報道較少、治療價值并不明確。

基于此，本研究將軟肝化纖丸用于慢性乙肝肝硬化的治療，旨在發揮軟肝化纖丸的護肝作用。在秦雪琴[7]的研究中，在抗病毒藥物的基礎上使用軟肝化纖丸治療慢性乙肝肝硬化后，患者的ALT、AST、TBIL均明顯降低。ALT、AST、TBIL是反應肝功能的實驗室指標，慢性乙肝肝硬化患者體內HBV復制未得到控制會使肝細胞持續受到損傷，血清中ALT、AST、TBIL含量明顯升高。本研究對肝功能指標的分析發現：2組治療后的血清ALT、AST、TBIL含量均較同組治療前降低，并且觀察組均低于對照組。這一結果與秦雪琴的研究結果一致，表明軟肝化纖丸聯合抗病毒治療慢性乙肝肝硬化能夠較單用抗病毒治療更為有效地減輕肝功能損傷。

在肝纖維化過程中，肝細胞外基質水解和合成的異常會使血清中HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ的含量明顯增加[8-9]，進一步分析血清中肝纖維化指標的變化可知：2組治療后的血清HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ含量均較同組治療前明顯下降且觀察組均明顯低于對照組。以上結果提示軟肝化纖丸聯合抗病毒治療慢性乙肝肝硬化能夠較單用抗病毒治療更為有效地減輕肝纖維化。

T淋巴細胞介導的免疫應答紊亂是近年來發現與HBV感染、復制及肝星狀細胞活化密切相關的病理環節[10-12]。在HBV感染的過程中，隨病毒載量增加CD3+T淋巴細胞總數逐步減少，CD4+、CD8+T淋巴細胞向CD8+T淋巴細胞偏倚并導致CD4+/CD8+比值下降。文中兩組患者治療后CD4+/CD8+比值出現不同程度上升，其中觀察組的這一變化更為顯著，提示軟肝化纖丸聯合抗病毒治療慢性乙肝肝硬化能夠較單用抗病毒治療更為有效地糾正T淋巴細胞亞群紊亂及CD4+/CD8+比值下降。

綜上所述，軟肝化纖丸聯合抗病毒治療慢性乙肝肝硬化能夠較單用抗病毒治療更為有效地改善肝功能、減輕肝纖維化并調節CD4+/CD8+平衡向CD4+偏移，同時具有較好的安全性、減少不良反應的發生率。