滋腎育胎丸聯(lián)合間苯三酚用于既往胚胎移植失敗患者中的療效

劉小穩(wěn) 劉子霞

中國人民解放軍第九十一中心醫(yī)院生殖中心，河南省焦作市 454000

隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快及人們生活習(xí)慣的改變，不孕癥在近年來呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)，與惡性腫瘤和心腦血管疾病并列為影響人類生存質(zhì)量的三大疾病[1]。輔助生殖技術(shù)是不孕癥患者有效的干預(yù)手段，被廣泛應(yīng)用到全世界范圍內(nèi)。凍融胚胎移植(FET)在降低治療費(fèi)用、減輕卵巢過度刺激綜合征等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，但仍存在一定的失敗率[2]。本文觀察滋腎育胎丸聯(lián)合間苯三酚在既往胚胎移植失敗患者中的作用效果，以為臨床提供依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2017年5月—2018年5月在我院生殖醫(yī)學(xué)研究中心行FET的160例患者作為觀察對(duì)象，既往具有3次及以上胚胎移植失敗史。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡<42歲；符合凍融胚胎移植適應(yīng)證；近半年內(nèi)無宮腔侵襲治療史；家屬及患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：生殖道畸形、先天性性腺發(fā)育不全及子宮性閉經(jīng)等器質(zhì)病變；子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管積水；心、肝、腎功能障礙及內(nèi)分泌系統(tǒng)病變；染色體病變；精神類疾病及惡性腫瘤。將所有入選對(duì)象按隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組和對(duì)照組，每組80例。觀察組年齡25～41歲，平均年齡(32.17±6.09)歲；不孕時(shí)間3～10年，平均時(shí)間(4.58±1.23)年；既往胚胎移植失敗3～7次，平均失敗次數(shù)(5.26±0.75)次；BMI 18～35，平均BMI 24.72±5.39；此次胚胎移植數(shù)量2～3個(gè)，平均數(shù)量(2.11±0.58)個(gè)；優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)量1～2個(gè)，平均優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)量(1.49±0.32)個(gè)。對(duì)照組年齡26～40歲，平均年齡(31.75±6.01)歲；不孕時(shí)間3～9年，平均時(shí)間(4.37±1.15)年；既往胚胎移植失敗3～8次，平均失敗時(shí)間(5.37±0.79)次；BMI 18～34，平均BMI 24.32±5.18；此次胚胎移植數(shù)量2～3個(gè)，平均數(shù)量(2.06±0.59)個(gè)；優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)量1～2個(gè)，平均優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)量(1.52±0.35)個(gè)。兩組年齡、不孕時(shí)間及體質(zhì)量比較無明顯差別(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組均采用降調(diào)+激素替代方案準(zhǔn)備子宮內(nèi)膜：于月經(jīng)周期第2天開始肌注長(zhǎng)效達(dá)菲林3.75mg，14d后口服戊酸雌二醇片(生產(chǎn)企業(yè)為DELPHARM Lille S.A.S.，國藥準(zhǔn)字號(hào)J20171038)，初始劑量為2mg/次，2次/d，用藥5～7d視內(nèi)膜厚度逐步增加劑量，最大量不超過4mg/次，2次/d，以此為維持劑量，定期超聲檢查內(nèi)膜情況，當(dāng)厚度≥8mm，開始加用地屈孕酮片[生產(chǎn)廠家：雅培貿(mào)易(上海)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20130110，規(guī)格：10mg/片]20mg，bid，口服,并繼續(xù)服用戊酸雌二醇片，共2周。凍融胚胎的準(zhǔn)備：采用玻璃化冷凍技術(shù)，于常溫下平衡液中平衡5～8min，再移動(dòng)到冷凍液中1min，裝上載桿，盡快投入液氮中保存。冷凍復(fù)蘇試劑為日本加藤公司生產(chǎn)的Kotazato，將胚胎從液氮中取出后迅速浸入37℃預(yù)熱的解凍液中1min，后轉(zhuǎn)移至稀釋液中3min，洗滌液中5min，2h后觀察胚胎情況并移植，移植位置在宮底1.5～2cm處。移植第3天卵裂期胚胎按卵裂球發(fā)育速度和形態(tài)學(xué)指標(biāo)進(jìn)行分級(jí)，共4級(jí)，1～2級(jí)為優(yōu)質(zhì)胚胎,選擇可用胚胎進(jìn)行移植。對(duì)照組于胚胎移植前1d和移植當(dāng)天肌內(nèi)注射間苯三酚注射液(生產(chǎn)企業(yè)南京恒生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字號(hào)H20046766)各40mg。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上于月經(jīng)干凈后第1天給予滋腎育胎丸(生產(chǎn)企業(yè)廣州白云山中一藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字號(hào)Z44020008)口服，5g/次，3次/d，直至移植后50d結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察指標(biāo)為兩組患者入組時(shí)、移植日子宮內(nèi)膜厚度、雌二醇(E2)、孕酮(P)水平，并觀察兩組妊娠情況及結(jié)局，妊娠情況觀察生化妊娠、未妊娠、臨床妊娠、隱匿性流產(chǎn)，妊娠結(jié)局觀察早期流產(chǎn)、異位妊娠、活產(chǎn)。于胚胎移植后的第14天檢測(cè)血β-HCG，測(cè)定值≥30IU/L時(shí)則診斷為生化妊娠[3]，反之為未妊娠。確診生化妊娠后，在胚胎移植的第30天行陰道超聲檢查，若見胎囊、胎芽、原始心搏動(dòng)則診斷為臨床妊娠，反之則為隱匿性流產(chǎn)。持續(xù)隨訪觀察至妊娠結(jié)束，記錄兩組早期流產(chǎn)、異位妊娠、活產(chǎn)情況[3]。

2 結(jié)果

2.1 兩組入組時(shí)、移植日子宮內(nèi)膜厚度、E2、P水平比較 兩組入組時(shí)子宮內(nèi)膜厚度、E2、P水平均無明顯差別(P>0.05)，觀察組移植日子宮內(nèi)膜厚度、E2、P水平均明顯大于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組入組時(shí)、移植日子宮內(nèi)膜厚度、E2、P水平比較

2.2 兩組妊娠情況、妊娠結(jié)局比較 與對(duì)照組比較，觀察組生化妊娠率和臨床妊娠率更高(P<0.05)，且活產(chǎn)率更高(P<0.05)，兩組患者早期流產(chǎn)率和異位妊娠的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2、表3。

表2 兩組妊娠情況比較[n(%)]

3 討論

雖輔助生殖及其衍生技術(shù)在近年來取得了明顯的進(jìn)步，但仍有部分患者遭遇胚胎反復(fù)移植失敗的情況，給其造成沉重的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。胚胎是否移植成功取決于胚胎、子宮內(nèi)膜及胚胎和子宮內(nèi)膜之間相互識(shí)別和相互容納的過程[5]。對(duì)于多次移植優(yōu)質(zhì)胚胎均失敗的患者而言，子宮內(nèi)膜容受性差、胚胎和子宮內(nèi)膜發(fā)育不同步是導(dǎo)致移植失敗的主要原因[6]。目前，針對(duì)子宮內(nèi)膜因素所致的胚胎移植失敗患者，臨床探索和嘗試各種方法，以期改善內(nèi)膜環(huán)境，提高助孕效果。

表3 兩組妊娠結(jié)局比較[n(%)]

滋腎育胎丸的主要成分為菟絲子、砂仁、人參、熟地黃、桑寄生、阿膠、艾葉、首烏、白術(shù)、巴戟天、黨參、枸杞子、鹿角霜、續(xù)斷、杜仲，方中菟絲子補(bǔ)腎安胎，人參補(bǔ)氣，而桑寄生、續(xù)斷、杜仲、巴戟天助菟絲子補(bǔ)腎陽、益腎氣，使胎元得固，黨參、白術(shù)則有助于人參補(bǔ)氣而安胎，熟地黃、枸杞子、何首烏、阿膠滋陰養(yǎng)血，砂仁理氣，艾葉溫經(jīng)，全方共奏養(yǎng)血安胎、益氣培元之功，在先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)患者中均取得了良好的臨床療效[7-8]。

間苯三酚為親肌性平滑肌解痙藥，具有起效快、效果明顯、患者耐受性好的優(yōu)點(diǎn)，可選擇性地作用于痙攣狀態(tài)的平滑肌，且不干擾正常平滑肌，在解痙的同時(shí)也不會(huì)產(chǎn)生抗膽堿樣反應(yīng)，用于孕期子宮時(shí)可有效緩解因先兆流產(chǎn)等原因所致的早期子宮收縮。

本文中，對(duì)照組在胚胎移植前使用間苯三酚，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上使用滋腎育胎丸，經(jīng)比較顯示，觀察組移植日子宮內(nèi)膜厚度較大(P<0.05)，E2、P水平及生化妊娠率和臨床妊娠率明顯更高(P<0.05)，而活產(chǎn)率更高(P<0.05)。胚胎移植過程中的清洗陰道、插入移植管等操作均不可避免的會(huì)引發(fā)宮縮，且強(qiáng)度和頻率會(huì)隨著胚胎移植管進(jìn)入宮腔的時(shí)間增加而加重，從而影響胚胎著床。間苯三酚可選擇性地作用于痙攣狀態(tài)的子宮平滑肌，從而緩解子宮收縮，促進(jìn)胚胎著床，而提高妊娠率。子宮內(nèi)膜厚度是評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性的主要指標(biāo)，會(huì)隨著雌、孕激素周期發(fā)生變化，其生理厚度為胚胎植入提供了粘附場(chǎng)所和豐富的營養(yǎng)來源。滋腎育胎丸可有效促進(jìn)性器官的血液供應(yīng)和增強(qiáng)卵巢激素分泌作用，并提升孕酮水平，增加子宮容納能力，為胚胎著床提供良好條件。兩藥聯(lián)合可同時(shí)達(dá)到改善子宮內(nèi)環(huán)境和消滅外源性刺激因素的目的，共同為胚胎著床保駕護(hù)航，最終提高助孕效果。

綜上所述，滋腎育胎丸聯(lián)合間苯三酚能有效改善既往胚胎移植失敗患者子宮內(nèi)膜厚度和激素水平，從而提高臨床妊娠率及活產(chǎn)率，改善助孕效果及妊娠結(jié)局，值得推廣應(yīng)用。