肝細(xì)胞焦亡和炎性小體顆粒釋放誘發(fā)肝星狀細(xì)胞活化和肝纖維化

【據(jù)JournalofHepatology2020年8月報(bào)道】肝細(xì)胞焦亡和炎性小體顆粒釋放誘發(fā)肝星狀細(xì)胞活化和肝纖維化(作者Gaul S等)

肝細(xì)胞死亡增加導(dǎo)致急性和慢性肝病的病理改變。肝細(xì)胞焦亡和細(xì)胞外炎性小體釋放在肝病中的作用尚不清楚。

來自美國圣地牙哥加利福尼亞大學(xué)兒科部的Gaul等使用原代小鼠和人肝細(xì)胞、肝細(xì)胞特異性L351P Nlrp3KICreA小鼠和GsdmdKO小鼠研究肝細(xì)胞焦亡及其對肝臟炎癥和損傷的影響。從突變型NLRP3- yfp HEK細(xì)胞中分離到細(xì)胞外NLRP3炎性體，并在LX2和原代人肝星狀細(xì)胞中研究內(nèi)化。進(jìn)一步使用了154例經(jīng)活檢證實(shí)的NAFLD成人受試者的肝細(xì)胞(西澳大利亞奈德蘭茲查爾斯·蓋德納爵士醫(yī)院)。

證明在NLRP3炎性小體激活后，小鼠和人的原代肝細(xì)胞可發(fā)生焦亡，隨后NLRP3炎性小體蛋白的釋放可放大和延長炎性小體驅(qū)動的纖維化。通過阻斷半胱天冬氨酶和Gasdermin D的激活，可以抑制焦亡。在非酒精性脂肪性肝炎患者的肝臟和血清中檢測到活化的caspase-1，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。Nlrp3KICreA小鼠在正常鼠糧下表現(xiàn)出自發(fā)性肝纖維化，在低劑量脂多糖治療后，小鼠對肝臟損傷和炎癥的敏感性增加。機(jī)制上，肝星狀細(xì)胞吞噬細(xì)胞外NLRP3炎性小體顆粒，導(dǎo)致IL-1β分泌增加和α-平滑肌收縮蛋白表達(dá)增加。當(dāng)細(xì)胞被內(nèi)吞抑制劑細(xì)胞松弛素B預(yù)處理后，這種作用就消失了。

這些結(jié)果表明，肝細(xì)胞焦亡和炎性小體成分的釋放是一種誘導(dǎo)肝損傷和肝纖維化進(jìn)展的新機(jī)制。

摘譯自GAUL S, LESZCZYNSKA A, ALEGRE F, et al. Hepatocyte pyroptosis and release of inflammasome particles induce stellate cell activation and liver fibrosis[J]. J Hepatol， 2020： S0168-8278(20)30522-5.