缺血性腦卒中的病理環節及實驗研究

張冰琳

（云南中醫藥大學中藥學院，云南 昆明 650500）

《中國腦卒中防治報告（2018）》指出腦卒中是我國各類死亡原因之首[1]。腦卒中分為缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）和出血性腦卒中（intracerebral hemorrhage，ICH），IS為最常見腦卒中類型。本文針對三個不同分期的病理環節及其評價指標進行綜述，旨在為IS的基礎研究和藥物研發提供參考。

1 IS超早期病理特點及實驗研究

IS超早期腦局部供血供氧急劇下降，缺血中心區神經細胞能量快速耗竭，繼而興奮性氨基酸（EAA）和神經遞質釋放，導致腦細胞壞死、腦組織液化。及時給缺血缺氧腦組織供血，恢復IP的血流，可以一定程度上逆轉腦損傷。超早期內通過溶栓或血管成形術的干預，是盡快使閉塞血管再通的重要手段，降低出血轉化、延長溶栓時間窗成為IS超早期的研究重點。

1.1 降低溶栓后出血轉化

出血轉化（hemorrhagic transformation，HT）是指IS發生后梗死區內繼發出血的現象。研究認為，HT發生的主要機制是血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）完整性的喪失和神經血管穩態的破壞[2]。BBB受到損傷可損害神經血管單元，使血管壁破壞而發生HT。血管內皮細胞及連接是BBB重要的形態學基礎，MMP9是MMPs家族中與腦血管關系最密切的成員之一，可高效水解血管基底膜的主要成分，導致腦血管滲漏和破裂。實驗研究表明，在使用t-PA之前給予蛋白激酶調節劑Bryostatin，能降低大鼠死亡率和腦腫脹程度，其機制可能通過降低BBB通透性、血紅蛋白及MMP-9表達水平，改善BBB破壞和減少HT損傷。

1.2 延長溶栓時間窗

溶栓時間窗是指IS發生后，溶栓治療必須在一個限定的時間內，現階段，臨床公認的血管再通時間窗僅為3.0～4.5 h。因此，尋找延長局灶腦缺血“溶栓時間窗”的有效措施對IS溶栓治療具有重要意義。實驗研究表明SB-3CT聯合rt-PA靜脈溶栓，能有效降缺血6 h延遲溶栓所引起的腦梗死體積、出血量、內源性血漿蛋白滲漏和MMP-9的表達，證實SB-3CT可延長IS的溶栓時間窗。

2 IS急性期病理特點及實驗研究

IS急性期主要由腦缺血再灌注損傷（cerebral ischemic reperfusion injury，CIRI）引發的缺血損傷級聯反應。CIRI是指在缺血的基礎上恢復腦血管的血液后，腦組織損傷加重，甚至發生不可逆損傷的現象。目前認為主要與自由基損傷、EAA毒性、細胞Ca2+超載、BBB的破壞及神經細胞凋亡等多種機制有關。針對這一時期的病理損傷，治療措施主要包括抗氧化損傷、抗炎性損傷、抗細胞凋亡、糾正能量代謝紊亂、抑制EAA毒性、Ca2+拮抗等。

2.1 抗氧化損傷

氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時，產生的活性氧自由基（Reactive oxygen species，ROS）誘導的氧化與抗氧化之間的平衡被打破。氧化應激導致ROS在體內蓄積，導致細胞發生氧化損傷。超氧化物歧化酶（Superoxide dismutas，SOD）是體內唯一能夠特異性清除氧自由基的抗氧化酶。氧自由基在SOD的催化作用下轉變為過氧化氫，體內的過氧化物會立即將其分解為完全無害的水。當生物體沒有足夠多的SOD時，活性氧將會大量累積，造成膜結構破壞、細胞功能損害，同時也生成大量的脂質氧化產物MDA。實驗研究表明，異槲皮素對IS有神經保護作用，并且具有抗氧化活性，其機制與降低缺血大鼠腦組織MDA、ROS含量，升高SOD活性有關。

2.2 抗炎性損傷

CIRI釋放大量炎癥信號，進而加重腦組織的損傷。研究表明，炎癥因子TNF-α、IL-1β以及IL-6水平的升高可能是腦缺血炎性損傷的重要誘因。TNF-α能夠通過誘導炎癥細胞趨化、聚集，促進血管激活因子釋放，使BBB通透性增加。IL-1β可通過促進神經細胞Ca2+超載、促進神經元凋亡、增加EAA神經毒性、促進白細胞黏附等，啟動并加重炎癥反應。IL-6可由TNF-α誘導產生，它可以誘導B細胞分化，促進IL-2和IL-2受體的增加并加重急性期炎癥反應。小膠質細胞（MG）的活化是中樞神經系統觸發炎癥反應的主要因素，調控小膠質細胞極化從而達到抗炎減輕炎癥損傷的作用，已成為改善IS預后的研究方向和治療策略。MG的激活和分化受多種信號傳導途徑的調節，NF-kB信號通路是目前研究發現最重要的炎癥通路之一，TLR4（toll-likereceptor 4，TLR4）對MG和中樞神經系統炎癥反應的調控居于核心地位。

3 恢復期病理特點及實驗研究

3.1 神經修復與重塑

IS恢復期，機體啟動內源性修復，神經再生現象增強，側腦室室管膜區（SVZ）和海馬齒狀回（SGZ）不斷產生新生神經元遷移到腦損傷區域，參與神經再生和腦組織功能的恢復。神經元、神經膠質細胞共同構成中樞神經系統。其中星形膠質具有重要的作用，膠質纖維酸性蛋白（GFAP）作為星形膠質細胞的特征性標志物，星形膠質細胞的過度激活會因為膠質化而產生機械性屏障，不利于受損神經的修復。微管相關蛋白-2（MAP-2）是神經細胞的骨架成分，可與微管蛋白構成微管，是顯示神經元缺血損傷的敏感指標。GAP-43（生長相關蛋白-43）是神經元發育和再生的一個內在決定因子，也作為一種神經軸突生長標記蛋白。

3.2 血管新生

血管新生是指當機體組織受到缺血損傷后，在內源性和外源性的作用下刺激血管新生相關因子通過直接或間接的方式到受損區周圍參與血管新生的過程。血管新生相關因子包括：缺氧誘導因子（HIF-1）、血管內皮細胞生長因子（VEGF）、血管生成素（Ang）、成纖維細胞生長因子（BFGF）、新生血管標記物（CD34）等，可調重塑缺血后腦神經血管網絡系統功能，最終改善神經功能障礙。HIF-1是受氧分壓調控的細胞轉錄因子，能夠促進血管基底膜降解、周細胞粘附以及血管成熟。HIF-1可激活下游血管內皮生長因子VEGF等促血管新生因子，VEGF與其受體分子VEGF-R共同作用，可促進血管內皮細胞增殖、遷移，形成新生血管。

4 展 望

綜上所述，IS是一個級聯、多靶點、多環節相互作用的復雜病理過程。病理特點及實驗研究涉及超早期血管再通，急性期抗氧化損傷、抗炎性損傷、抗細胞凋亡、糾正能量代謝紊亂、抑制EAA毒性、Ca2+拮抗等以及恢復期促進內源性內源性血管新生和神經修復。因此，針對不同時期的病理特征進行藥物研究，臨床給予精準的治療措施，可能是今后IS的研究領域和治療方向，對提高臨床療效、改善IS患者預后具有重要的意義。