乳糜瀉及其相關檢測方法的臨床研究進展

孟遠航

（西安醫學院，陜西 西安 710068）

乳糜瀉[1]是有遺傳易感性的人群對飲食中的麩質（小麥、大麥和黑麥的儲存蛋白）產生的一種免疫性疾病，可表現出多種癥狀，包括典型的胃腸道癥狀（如腹瀉、腹痛、腹脹、體重減輕）和非胃腸道異常（如肝功能異常、貧血、皮膚疾患等多種多樣的表現），但是許多乳糜瀉患者也可能無任何癥狀，目前通過檢測血清中的乳糜瀉特異性抗體可以發現潛在的乳糜瀉患者，十二指腸粘膜活檢為乳糜瀉的確診手段，乳糜瀉的治療主要是進行無麩質飲食（GFD，Gluten Free Dite），這需要對患者進行教育和隨訪，持續或反復出現癥狀的患者應復查其原始診斷以排除其他疾病，確認GFD無麩質污染，并進行血清學檢查以確認患者GFD的依從性。本病在我國報道少見，在國外報道較多，但最近研究發現，國內發現的乳糜瀉患者只是冰山一角，本文就乳糜瀉的病因、發病機制、流行病學、臨床表現、診斷、治療及相關檢測方法的一些進展做一綜述。

1 病因及發病機制

（1）造成乳糜瀉的主要環境因素是麩質，麩質是兩種儲存蛋白的復合物，它們分別是麥醇溶蛋白和麥谷蛋白，麩質因其彈性而在面包制作中受到青睞，它富含谷氨酰胺和脯氨酸，這些氨基酸被胃、胰腺和刷狀邊緣肽酶不完全消化，留下了長達33個氨基酸的多肽，這些多肽通過跨細胞或旁細胞途徑進入小腸固有層，在受影響的個體中，發生適應性免疫反應，該反應依賴于麥醇溶蛋白分子被乳糜瀉的主要自身抗原酶谷氨酰胺轉移酶（TTG，Tissue Transglutaminase）脫酰胺化，脫酰胺作用增加了麥醇溶蛋白的免疫原性，促進其與抗原呈遞細胞上的人類白細胞抗原DQ2（HLA-DQ2,Human Leukocyte Antigen-DQ2）或HLADQ8分子結合，然后將麥醇溶蛋白肽呈遞給與麥醇溶蛋白反應的CD4+T細胞，在此過程中，通過未知的機制產生了針對TTG、麥醇溶蛋白和肌動蛋白的抗體，而這些抗體會導致腸道及腸道外相關表現。

（2）遺傳成分對乳糜瀉的發展非常重要。幾乎100%的乳糜瀉患者擁有HLA II類基因HLA-DQA1和HLA-DQB1的特定變體。在一項前瞻性隊列研究中，發生乳糜瀉最顯著的危險因素是人類白細胞抗原風險基因的數量[2]。

（3）基因、飲食和微生物之間的復雜相互作用可能對于乳糜瀉的發展以及潛在的預防或治療措施的產生有著至關重要的作用。橫斷面研究表明，腹腔疾病患者的腸道微生物群發生了改變，未治療的乳糜瀉患者患者的糞便中雙歧桿菌的濃度明顯高于健康成年人[3]。

（4）其他包括出生季節、選擇性剖腹產、兒童輪狀病毒和成人彎曲桿菌感染也是該病發展的危險因素[4]。

2 流行病學

據美國胃腸病雜志的一篇文獻報道，乳糜瀉在人群中的發病率大約為1%。最近的一項薈萃分析[5]估計，亞洲的乳糜瀉患病率為0.6%，非洲為0.5%，南美洲為0.4%。人種的差異對乳糜瀉的患病率也有著顯著影響。近20世紀末，隨著對乳糜瀉的血清學檢測的引入使診斷乳糜瀉更加有效和經濟，乳糜瀉診斷率的上升同時也促使了發病率的上升。

3 臨床表現

乳糜瀉臨床表現有典型的癥狀及非典型癥狀，這些癥狀可在兒童或者成年期出現。典型的癥狀包括慢性腹瀉、體重減輕和發育不良[6]，其中慢性腹瀉是最常見的癥狀，這是由于小腸損傷后，吸收表面積的損失，消化酶的減少，以及相應的微量營養素如脂溶性維生素、鐵等吸收障礙引起的，此外，炎癥通過引起液體的凈分泌增加，加劇了吸收不良的癥狀，從而導致腹瀉。常見的非典型癥狀包括缺鐵性貧血、慢性疲勞、頭痛、和骨質疏松等，甚至存在抑郁等精神癥狀。

4 診 斷

（1）成人乳糜瀉的診斷需要乳糜瀉血清學檢測和十二指腸活檢取樣相結合。目前國家健康與保健研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）[6]指南推薦對高危成人進行乳糜瀉血清學檢測。組織轉谷氨酰胺酶抗體IgA（IgA-tissue transglutaminase antibodies，IgA-TTG）濃度的測定因其高度的敏感性及其陰性預測的價值，所以目前仍被作為一線篩查試驗。然而，如果（tissue transglutaminase，IgA-TTG）呈弱陽性，應進行基內膜抗體（Endomysial Antibodies，EMA)檢測，因其具有很高的特異性（95%）。值得注意的是，EMA測試使用的基質來源于猴子的食道或人類臍帶，所以 EMA測試較為昂貴，并且測試結果與測試者的主觀性相關。IgA缺乏癥患者不產生IgA-TTG或IgA-EMA抗體，可能出現假陰性結果，因此，應結合血清學檢測總IgA濃度。對于IgA缺乏癥的患者，可以檢測IgG-TTG、IgGEMA、IgG-去酰胺化麥膠蛋白肽。在做血清學檢測之前，患者需進行谷蛋白激發試驗，即檢測前進食含谷蛋白的食物。文獻表明[7]，很小劑量的谷蛋白即可引起乳糜瀉患者的血清學和組織學的改變（每天進食大于3 g的谷蛋白，持續2周,或每天進食大于10 g的谷蛋白，持續18天）。

（2）目前確診乳糜瀉的金標準仍為十二指腸粘膜活檢，活檢可見嚴重的乳糜瀉患者小腸黏膜管腔表面的絨毛完全喪失，黏膜表面平坦，以脊狀突起和大量隱窩開口為主。十二指腸活檢率的異質性可能與內鏡醫師決策過程的差異有關[8]，從而對乳糜瀉的患病率和隨后的管理產生巨大影響。

（3）相關文獻表明，一些與代謝組學相關的研究和其他近期的標志物可以檢測到乳糜瀉患者的飲食受到了麩質污染，如在攝入麩質6-48小時后的尿液樣本中可檢測到谷蛋白免疫原性肽（GIP，Gluten Immunogenic Peptides），基于尿中麩質檢測可作為一種有用的臨床監測手段來跟蹤患者的依從性[9]。

5 治 療

乳糜瀉的主要治療方法仍然是堅持無谷蛋白飲食[1]。通常在血清學指標和十二指腸絨毛萎縮恢復正常之前，患者的癥狀就已改善，一般需要數天或數周的時間。盡管無谷蛋白飲食在大多數患者中是有效的，但它仍存在許多困難，一方面無谷蛋白食品要貴得多，另一方面，無谷蛋白食品制作要求嚴格，很容易受到麩質的污染，因此，患者的依從性常常受到影響。

6 討 論

盡管目前乳糜瀉的診斷率有所提高，但仍需要大量的研究來更好地了解其發病機制并改善對該疾病的治療方法。乳糜瀉疾病的病理生理學進展可以為疾病發展的高危個體提供預防策略。非飲食療法的發展可能會減輕無意中接觸到谷蛋白的乳糜瀉患者的癥狀，而無谷蛋白飲食的有效替代可以極大地提高那些對于無谷蛋白飲食依從性較差的患者的生活質量。血清學檢測方法較多，但有一定局限性，確診仍需十二指腸活檢。食品中谷蛋白檢測技術和近期谷蛋白暴露監測技術（如糞便或尿液中谷蛋白肽的檢測）可以增強未來臨床試驗的設計，并可能對患者的日常活動具有重要價值。