THBS2在常見腫瘤中臨床意義的研究進展

徐雷，梁桐，夏雨，邱志勝，達明緒

1 甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，蘭州730000；2 蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州730000；3 甘肅省人民醫院腫瘤外科，蘭州730000

血小板反應蛋白（THBS）家族由THBS1、TH‐BS2、THBS3、THBS4 和THBS5 五個成員組成，是一種具有多個結構域的鈣離子相關糖蛋白，在正常的生理條件下，這些鈣結合糖蛋白主要位于細胞膜的表面，可以通過于多種靶分子蛋白的相互作用，廣泛參與血管生成、細胞運動和凋亡、細胞骨架構成以及細胞外基質反應平臺的構建等多個生物學進程［1］。人THBS2 基因位于染色體6q27，編碼1 172 個氨基酸，人THBS2 與同家族的THBS1 氨基酸序列具有62%的同源性，人THBS2 與小鼠THBS2 氨基酸序列具有89%的同源性［2］。目前研究發現，THBS2 與多種細胞表面受體、細胞生長因子、細胞外基質蛋白、基質金屬蛋白酶（MMPs）、彈性蛋白酶及組織蛋白酶G 相互作用調節軟骨生成、膠原纖維生成、傷口愈合、腫瘤血管生成、腫瘤細胞生長和凋亡［3］。本文對THBS2 與惡性腫瘤最新的相關研究進展進行綜述，探討THBS2 在惡性腫瘤發生發展過程中的臨床意義，以期為惡性腫瘤的診斷、治療及預后提供新思路。

1 THBS2在腫瘤中的作用

1.1 THBS2 與胃癌 胃癌是最常見的消化系統腫瘤，也是全球最常見的癌癥相關死亡之一。胃癌在我國惡性腫瘤中發生率最高，發現時多伴有遠處轉移，病死率高，預后差［4］。趙志杰等［5］應用組織芯片以及免疫組化技術檢測胃癌組織發現，THBS2 在胃癌組織中低表達，但基質金屬蛋白酶2（MMP2）、基質金屬蛋白酶9（MMP9）及血管內皮細胞生長因子（VEGF）高表達，經Spearman 等級相關檢驗發現呈負相關，對血管生成起抑制作用。賀春蘭等［6］同樣發現，THBS2 在胃癌組織中低表達，并且與胃癌的分化程度、浸潤深度相關。研究表明，沉默THBS2的表達可以促進胃癌細胞的凋亡，抑制胃癌細胞的增殖、遷移及侵襲能力［7］。在中國東南地區人群中，Lin 等［8］采用RT-PCR 技術檢測82 例胃癌患者的癌與癌旁組織，發現THBS2 在胃癌組織的表達水平高于癌旁組織，并且過表達的THBS2 對MMP2 的表達有下調作用。以上結果提示，THBS2 在胃癌的發生發展中可能起重要作用，并可能通過調節MMP2 表達，影響胃癌的發展，但具體機制尚需進一步研究。

1.2 THBS2 與肺癌 據2018 年全球癌癥統計，肺癌的發病率占常見癌癥的11.6%，病死率占癌癥死亡總數的18.4%，其發病率和病死率均居首位［9］。通過微陣列數據和深入的蛋白質組分析顯示TH‐BS2 在非小細胞肺癌（NSCLC）中的表達顯著增高，其可作為早期診斷NSCLC 的生物標志物［10］。范沖沖等［11］同樣發現，THBS2 在NSCLC 中高表達，并且其升高水平與NSCLC 患者腫瘤直徑、臨床分期及淋巴結轉移密切相關，通過ROC 曲線分析提示診斷NSCLC 的靈敏度為66.7%，特異度為90.0%。Wang等［12］研究發現，環狀RNAcirc-0020123 通過海綿化miR-590-5P 調節THBS2，促進NSCLC 細胞的增殖和遷移，抑制細胞凋亡。由此可見，THBS2 的表達與肺癌密切相關，有望成為NSCLC 一種新的腫瘤標志物。

1.3 THBS2 與宮頸癌 宮頸癌是女性生殖系統中最常見的惡性腫瘤，與人乳頭狀瘤病毒感染密切相關［13］。吳湘光等［14］研究發現，THBS2 在宮頸癌組織及細胞系中低表達，質粒過表達THBS2 抑制了宮頸癌細胞系SiHa 和ME180 的增殖、遷移和侵襲能力，在宮頸癌的發生發展中可能充當抑癌因子。董婷婷等［15］在裸鼠體內成瘤實驗結果顯示，接種THBS2-LV 組細胞的裸鼠皮下成瘤能力和平均腫瘤體積均低于接種NC 組和空白對照組細胞的裸鼠。通過生物信息學和生物實驗證實，THBS2 是miR-1246 的一個靶基因，降調靶蛋白THBS2 的表達，是miR-1246促進宮頸癌發展的一個機制［16］。Zhou 等［17］應用熒光素酶報告基因分析和RIP 分析表明，THBS2 是miR-20a的靶標，敲除THBS2可以消除miR-20a抑制劑介導的宮頸癌細胞抗增殖、促凋亡和抗自噬作用。另外研究發現，THBS2 在宮頸癌的淋巴結轉移中發揮一定的作用［18］。應用RT-PCR 技術檢測宮頸癌組織和細胞發現，miR-93-5P 在宮頸癌組織和細胞中高表達，THBS2低表達，同時MMP2、MMP9的表達增高，細胞外基質的表達降低，進一步表明TH‐BS2 有抑制血管生成的作用［19］。THBS2 有望成為宮頸癌治療的新靶點。

1.4 THBS2 與結直腸癌 結直腸癌是最常見的消化道腫瘤，也是全球癌癥的主要死因［9］。THBS2 影響細胞間的相互作用，是一種有效的腫瘤抑制因子，在結直腸癌中發揮重要作用［20］。蔣炳林等［21］研究發現，結腸癌患者血漿中THBS2 的表達高于非癌對照組，THBS2在血漿中診斷結直腸癌的靈敏度為53%，特異度為90%。Qian 等［22］研究發現，通過免疫組化染色檢測結直腸癌組織發現結直腸癌組織中的TH‐BS2 的表達明顯高于癌旁組織，通過生存曲線分析，THBS2 的表達越高，壽命越短，該研究通過Tar‐getScan 5.0 版數據庫和TCGA 數據庫觀察到THBS2是miR-203a-3p 的靶點，二者的表達呈負相關。最新研究表明THBS2 與結直腸癌有顯著的相關性，可作為結直腸癌的預后生物標志物，THBS2 在腫瘤出芽時表達較高，與上皮間質轉化之間存在聯系，TH‐BS2 的表達水平與年齡、浸潤深度、淋巴結轉移和TNM 分期呈顯著正相關［23］。因此，THBS2 可用于開發高特異性生物標志物、檢測癌癥侵襲、預測對新輔助治療的反應和潛在的針對相應生物學機制的多癌轉移抑制療法。

1.5 THBS2 與胰腺癌 胰腺癌是常見的胃腸道惡性腫瘤之一，具有惡性程度高、預后差等特點。胰腺癌患者早期癥狀不明顯，多發現時已屬晚期，手術切除是治療胰腺癌的主要方法，然而80%的胰腺癌患者由于晚期或遠處轉移而不能手術［24］。胰腺癌的早期診斷變得尤為重要。2017 年THBS2 首次被報道在胰腺導管細胞腺癌中，與CA199 結合使用，對早期胰腺癌的診斷特異性高達98%，靈敏度也能達到87%［25］。楊柳等［26］使用Oncomine 數據庫中的芯片數據發現，THBS2 在胰腺癌組織中高表達，THBS2通過AKT/PI3K 通路調節MMP2 以及MMP9 的表達，進而影響胰腺癌細胞的增殖和遷移能力。研究發現，THBS2 在預測高級別或侵襲性導管內乳頭狀黏液瘤方面優于CA19-9，可以作為導管內乳頭狀黏液瘤分級的一個中度預測分子［27］。在CA19-9 正常且黃疸的胰腺癌患者中，THBS2 顯示出了較高的診斷潛力［28］。應用GEO 數據庫發現胰腺神經內分泌腫瘤與正常組織相比THBS2 的表達下調，THBS2 的表達比癌旁組織低2.6 倍［29］。上述研究均表明THBS2與胰腺癌進展密切相關，但具體機制尚未闡述，需要進行大量研究去探索。

1.6 THBS2 與其他腫瘤 THBS2 在其他腫瘤疾病的發生發展中也發揮重要作用。在脂肪肉瘤中，THBS2 在三種脂肪肉瘤細胞系中低表達，進一步分析發現，THBS2 是脂肪肉瘤中miR-135b 的直接靶位，miR-135b 阻斷了受體成分中THBS2 的表達，增加了脂肪肉瘤細胞的侵襲性［30］。在尿路上皮癌中，高THBS2 免疫表達與晚期原發性腫瘤狀態、淋巴結轉移和血管侵犯、神經浸潤、組織分化程度、有絲分裂分級等顯著相關，與疾病特異性生存率和無轉移生存率相關［31］。研究發現，THBS2 基因在放射敏感和耐輻射鼻腔鱗狀細胞癌組織中有顯著差異表達，與基因芯片數據一致，THBS2 可用于預測鼻腔鱗狀細胞癌的放射敏感性［32］。Hsu 等［33］發現，在口腔鱗狀細胞癌患者的唾液中，THBS2 的表達水平與健康對照組相比顯著升高，而在133 例口腔鱗狀細胞癌和146 例健康患者的血清中，其表達水平無顯著差異，口腔癌組織中較高水平的THBS2 總體病理分期、神經周圍浸潤和較差的預后相關。THBS2 在多發性骨髓瘤的骨髓間充質干細胞中水平明顯升高，THBS2 可能會抑制骨髓細胞的增殖［34］。在葡萄膜黑色素瘤中發現THBS2 高表達，伴有遠處轉移時表達更高，其表達水平與組織學類型、復發和死亡相關，另外研究發現THBS2 通過抑制PI3K/AKT 信號通路抑制人葡萄膜黑色素瘤細胞的侵襲和轉移，THBS2 可能是葡萄膜黑色素瘤預防和治療的潛在靶點［35］。

2 展望

腫瘤是當前人類面臨的一個亟待解決的難題，雖然近年來分子靶向治療、免疫治療等新的治療手段大量出現，較傳統的手術、化療、放療等傳統的治療方法對腫瘤的生存率有所提高。但國內大多數腫瘤發現時多已屬晚期，錯過了最佳的治療時機，腫瘤的早期診斷尤為重要。THBS2 作為基質鈣結合糖蛋白家族的一員，參與細胞基質黏附運動、傷口愈合、血管抑制、腫瘤生長和細胞凋亡，有望成為新的腫瘤標志物應用于腫瘤的診斷和治療，但仍需要更多大樣本、高質量的體內外實驗去驗證。