鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤七例誤診分析

包燕東，顧 玲，陳文明

鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤是一種相對少見的非霍奇金淋巴瘤，多發生于鼻腔，常首先就診于耳鼻咽喉科，以鼻腔及面中線毀損性病變為特點，病變進展快，常伴發熱，病死率高。但該病缺乏特異性臨床表現，與鼻部炎癥性疾病相似，在臨床上常發生誤診，甚至反復多次誤診。2011年12月—2017年12月江蘇大學附屬武進醫院耳鼻咽喉科共收治鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤11例，其中7例曾誤診，誤診率63.6%。本文回顧性分析總結此7例誤診病例的臨床資料，探討其誤診原因及防范措施，以期引起廣大醫務工作者的重視，從而在平時診療過程中注重積累經驗，加強認識，提高警惕，爭取早發現、早診斷、早治療。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組7例，均為男性；年齡35～85歲，其中<40歲1例，40～60歲1例，≥60歲5例，中位年齡76歲；病程20 d～5年。3例有高血壓病史，1例有腦梗死病史，1例有胃腺癌病史(已行手術治療)。

1.2臨床表現 本組均有鼻塞和流涕癥狀，鼻出血或涕中血絲5例，反復發熱3例，頭痛2例，消瘦1例；鼻部檢查見鼻腔大量膠凍樣分泌物、黏膜腫脹5例，鼻腔大片干痂、黏膜糜爛3例，鼻腔大量壞死組織白色偽膜3例，鼻腔新生物2例。7例均行鼻竇多排CT檢查，其中3例鼻腔鼻竇黏膜增厚，但病變較均勻，無明顯骨質破壞；2例鼻腔見軟組織影；余2例僅有慢性鼻竇炎表現。

1.3誤診情況 本組均曾誤診，誤診2～4次，誤診時間20 d～4年；誤診為慢性鼻竇炎4例，萎縮性鼻炎2例，鼻前庭炎1例。

1.4確診及預后 本組均按誤診疾病給予相應滴鼻劑和抗生素等治療，但無明顯效果。7例均在鼻內鏡下行1次或數次鼻腔活組織病理檢查，最終經常規HE染色和免疫組織化學檢查確診鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤。3例因高齡放棄治療，2例自行轉上級醫院行相應治療，2例轉我院血液科行相應治療?，F4例已死亡；余3例均病情穩定，仍在隨訪中。

2 典型病例

【例1】男，78歲。因鼻塞和流膿涕4年余，左鼻塞加重且涕中血絲、反復發熱1個月入院。4年多前患者上呼吸道感染后出現鼻塞和流膿涕，在當地醫院行鼻竇CT檢查示雙側上頜竇炎，左側鼻中隔黏膜增生。左側鼻中隔黏膜活組織病理檢查示黏膜下淋巴組織增生伴輕度異型。予口服抗生素及呋麻滴鼻液滴鼻治療，因癥狀無好轉，又到上級醫院就診，再次行鼻腔活組織病理檢查，仍示慢性炎癥，予對癥治療，癥狀有所好轉。近1個月來左鼻塞加重且涕中有少量血絲，為間歇性；夜間時有發熱，白天可自行退熱，無明顯頭痛，遂入我院。查體：體溫36.1℃，脈搏84/min，呼吸18/min，血壓110/80 mmHg。雙肺未聞及啰音，心律齊。鼻竇CT檢查示左鼻腔鼻竇高密度病變，骨質無明顯破壞。行鼻內鏡檢查見左鼻腔黃白色新生物，表面糜爛，有膿性分泌物，觸之易出血，予鼻內鏡下取左鼻腔新生物行活組織病理檢查，結果顯示(左鼻腔)炎性壞死組織，建議重新取材。入院當天患者即出現夜間高熱，再次于鼻內鏡下取組織行活組織病理檢查，清理左鼻腔大量膠凍樣分泌物和痂皮，見下鼻甲黏膜糜爛、易出血，取下鼻甲后端數塊病變組織送病理檢查，同時給予地塞米松治療后，患者體溫逐步恢復正常。入院11 d后病理檢查結果顯示(左鼻腔)惡性淋巴瘤。免疫組織化學檢查結果顯示CD3(+)，CD45RO(+)，CD56(+)，CD57(-)，CD5(-)，CD20(-)，CD79α(-)，CD30(-)，CK(-)，Ki-67 70%(+)。確診鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤，因患者年齡較大，家屬放棄治療，自動出院。

【例2】男，82歲。因右側鼻塞、流涕伴頭痛1年余入院?；颊?年多前發病后曾在當地醫院就診，診斷為慢性鼻竇炎，予抗感染治療后好轉，但反復發作。后到我院就診，仍診斷為慢性鼻竇炎，予抗生素和黏液促排劑口服，呋麻滴鼻液滴鼻，0.9%氯化鈉注射液鼻腔沖洗，治療2周，效果不明顯，遂收住入院進一步診治。查體：體溫37.0℃，脈搏78/min，呼吸18/min，血壓140/80 mmHg。雙肺未聞及啰音，心律齊。鼻內鏡檢查見右側中鼻道及下鼻甲后端黏膜糜爛，伴較多干痂，未見明顯新生物。鼻竇多排CT檢查示右側上頜竇、篩竇、額竇炎癥，鼻竇骨壁骨質未見明顯破壞。擬在全身麻醉下行鼻內鏡下右側鼻竇手術。術前檢查示低蛋白血癥、低鉀血癥、貧血，暫停手術，予對癥處理，患者頭痛無好轉，午后出現發熱，右鼻較多膿涕，考慮淋巴瘤可能大，建議行鼻腔活組織病理檢查，但患者家屬要求先回當地醫院治療，予出院。出院后，患者頭痛加劇，伴惡心和嘔吐，又入住我院神經內科，出現反復發熱，請我科醫師會診，在鼻內鏡下行鼻腔活組織病理檢查術，清理右鼻腔大量膿性分泌物和痂皮，取下鼻甲后端數塊病變組織送病理檢查。病理檢查結果顯示(右側鼻腔)惡性腫瘤伴壞死。免疫組織化學檢查結果顯示CD45RO(+)，CD56(+)，CD3灶性(±)，CD57(-)，CK(-)，CD20(-)，CD79α(-)，P63(-)，Ki-67 80%(+)。診斷鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤。確診后，請血液科醫師會診，給患者家屬交代病情后，家屬經協商要求僅予對癥處理，未行進一步治療。后患者出院，至當地衛生院對癥及支持治療，10月余后死亡。

3 討論

3.1臨床特點 鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤是一種高侵襲性的非霍奇金淋巴瘤[1]，在亞洲和拉丁美洲等地區高發，而歐美國家則比較少見，發病人群以中年為主，并且以男性多見[2-5]。該疾病是一種異質性很大的淋巴瘤，惡性細胞大部分來源于成熟的NK細胞，少部分來源于NK樣T細胞，因此被稱為NK/T細胞淋巴瘤[6]。結外NK/T細胞淋巴瘤原發部位大部分位于上呼吸道，最多見于鼻腔，腫瘤細胞常常侵犯小血管壁或血管周圍組織，進而導致組織缺血和廣泛壞死，混合性炎性細胞多，區域壞死常見[7]。這些都造成結外NK/T細胞淋巴瘤臨床表現多樣，但無特異性。該病行活組織病理檢查常取材不當，易取到壞死組織，從而造成誤診。該病曾使用惡性肉芽腫、中線致死性肉芽腫、中線惡性網狀細胞增生癥及特發性中線破壞性疾病等名稱，隨著病理學研究的進展，特別是免疫組織化學技術的廣泛運用，臨床對這類疾病逐步有了更為深刻的認識和了解，2008年世界衛生組織(WHO)新分類將其統一命名為“鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤”[8]，這一名稱沿用至今。這么多名稱既反映出了該疾病的特點，同時也說明臨床醫生對其缺乏統一認識，這也使得鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤在實際工作中極易造成誤診和漏診。任賢靈等[9]報道該病誤診率為58.8%，任小東等[10]報道該病誤診率高達65.4%。而以筆者臨床實踐經驗看，鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤初診的誤診率可能更高。

3.2診斷及鑒別診斷 鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤診斷主要依據臨床表現、影像學檢查和病理檢查，最終確診依賴于免疫組織化學檢查，及時準確的活組織病理檢查結合免疫組織化學檢查是目前診斷該疾病的金標準[11]。鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤早期要與慢性鼻竇炎鑒別，慢性鼻竇炎臨床表現無特異性，影像學檢查也無特殊，但大部分患者經滴鼻劑和抗生素等治療后癥狀能緩解，而且一般慢性鼻竇炎患者鼻腔黏膜是光滑的，并無大片糜爛或痂皮。

3.3誤診原因分析 結合本組臨床資料，分析造成鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤誤診的原因包括以下幾方面：①臨床表現不典型：鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤患者就診時癥狀和體征多樣，缺乏特異性，大多有鼻塞和流涕等癥狀，首診醫生多會首先考慮鼻炎及鼻竇炎等常見病，易造成誤診，但是當滴鼻劑及抗生素等治療無明顯效果，甚至出現反復發熱、消瘦等全身癥狀時，應考慮到是否有其他病變可能，要及時行鼻腔或組織病理學檢查。②對該病認識不足：臨床上部分?？漆t生對該病缺乏認識，在診斷及鑒別診斷時未能考慮到此類疾病，從而未能全面細致進行相關檢查。有研究報道部分鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤患者鼻竇CT檢查僅表現為慢性鼻竇炎，無明顯占位性病變和骨質破壞，若接診醫生對該病認識不足、未進行相關檢查從而易造成誤診導致手術[12]。對這類患者一定要行鼻內鏡檢查，一般慢性鼻竇炎患者鼻腔黏膜是光滑的，如果鼻腔黏膜廣泛糜爛、腫脹和大片偽膜或痂皮，或鼻腔較多膠凍樣分泌物，這時應考慮到惡性病變可能，要盡早行鼻腔活組織病理檢查。本文典型病例2因右側鼻塞、流涕伴頭痛1年余就診，鼻內鏡檢查其實已經見右側中鼻道及下鼻甲后端黏膜糜爛，伴較多干痂，但因為鼻竇多排CT檢查僅僅示右側上頜竇、篩竇、額竇炎癥，鼻竇骨壁骨質未見明顯破壞，也未見明顯新生物，故主治醫生完全沒有考慮到此類疾病，導致誤診，后因出現全身癥狀才意識到要行鼻腔活組織病理檢查。③活組織病理檢查取材不當：本文典型病例1前后經歷4次活組織病理檢查，但遲遲不能確診，就是因為均取壞死組織進行病理檢查，后在鼻內鏡下清理左鼻腔大量膠凍樣分泌物和痂皮后再次行活組織病理檢查才最終確診。鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤患者由于腫瘤細胞浸潤到血管壁內而致血管狹窄或閉塞[13]，導致腫瘤表面有大量分泌物和壞死組織，活組織病理檢查時就容易取到壞死組織而誤診為炎性病變[14]。對此類患者臨床醫生在活組織病理檢查取材時沒有獲得腫瘤實質性病變是造成誤診的主要原因之一[15]。因此，對此類患者行活組織病理檢查時一定要在鼻內鏡下徹底清理分泌物和偽膜，并于病灶周邊盡可能地多部位取材，且要有一定深度，有時甚至需要切開黏膜取材，還要避免擠壓，活組織病理取材時多用咬切鉗，臨床上對高度懷疑本病而不能確診患者可以多次行活組織病理檢查。④缺乏相關檢查條件或設備：鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤最終確診依賴于免疫組織化學檢查，但目前仍有許多醫院不能開展或不能全部開展免疫組織化學檢查，部分醫院雖已開展，但水平參差不齊，這些都容易造成誤漏診。

3.4防范誤診措施 由于鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤是一種相對少見的疾病，早期患者預后明顯好于晚期患者，根據臨床常用的淋巴瘤Ann Arbor分期，不同分期患者預后差異明顯。有文獻報道Ⅰ和Ⅱ期鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤患者中位生存時間為2.96年，而Ⅲ和Ⅳ期鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤患者中位生存時間僅為0.80年，故早診斷和早治療十分重要[6]。這就要求臨床醫生平時多積累臨床經驗，提高對該病的警惕性，面對主訴鼻塞、流涕及涕中血絲等患者，如對癥治療效果不佳或治療后癥狀反而加重時，一定要仔細詢問病史，拓展診斷思維，在鼻內鏡下仔細檢查，并完善鼻竇CT等醫技檢查，如有懷疑，盡早行活組織病理檢查。但是隨著鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤病程的發展，壞死組織增多，能用于病理分析的組織就減少，而且活組織病理檢查時間越晚，鼻腔黏膜中水腫、壞死和糜爛的組織就越多，病理診斷也就越困難[16]；相反，活組織病理檢查時間越早，則越可能獲得具有代表性的病理細胞[17]，故臨床遇及類似本文患者時要早期進行活組織病理檢查。另外，當臨床遇及病理檢查結果與臨床癥狀不符患者時，應及時與病理醫師聯系溝通，以便進一步切片發現病灶[18]。

總之，鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤臨床表現無特異性，易誤診。在臨床工作中，遇及類似本文患者時要拓寬診斷思路，將病史、臨床表現以及醫技檢查結果等相關資料綜合全面進行分析，及時行活組織病理檢查，以早發現、早診斷、早治療。