川崎病合并G6PD缺乏癥1例并文獻復習

施惠宣，陳國兵，陳先睿

(廈門大學附屬第一醫院 兒科，廈門市兒科重點實驗室，廈門大學醫學院兒童醫學研究所，福建 廈門 361003)

川崎病(Kawasaki disease, KD)是一種系統性血管炎，主要影響5歲以下的兒童。最嚴重的并發癥是冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤，是兒童后天性心臟病的主要病因之一。根據美國心臟協會發布的2017年版《川崎病的診斷、治療及遠期管理—美國心臟協會對醫療專業人員的科學聲明》中的治療方案為靜脈注射免疫球蛋白(IVIG-，單劑2 g/kg，10～12 h 持續靜脈輸入)及早期大劑量阿司匹林，在熱退48～72 h或病程14 d后改為小劑量3～5 mg/(kg·d)，使用6～8周且冠狀動脈恢復正常后停用[1]。

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥(glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency)指的是紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD)活性降低和(或)酶性質改變導致以溶血為主要表現的疾病，為X性連鎖隱性或不完全顯性遺傳性疾病。G6PD缺乏癥，是一種最為常見的酶缺陷癥，我國是高發區，男性發病率明顯高于女性，呈“南高北低”的趨勢，主要分布于長江流域以南省市，以廣東、廣西、貴州、海南、云南等地區為高發區，福建地區G6PD缺乏癥的發病率在1%左右[2-3]。據報道阿司匹林可能使G6PD缺乏患者出現溶血。我們報告了1例患有KD的G6PD缺陷患兒，并回顧了關于KD、阿司匹林和G6PD缺乏癥的文獻。

1 臨床資料

患兒，男，4歲，以“發熱5天，皮膚黃染伴皮疹2天”于 2019-06-08 入院。患兒于入院前5天出現反復發熱，熱峰39.5 ℃，予口服復方鋅布顆粒后體溫可降至正常，但易反復，間隔4 h發熱，伴流清涕，口服予“頭孢”2次，發熱無緩解。3天前就診我院急診，予頭孢曲松靜脈滴注抗感染，發熱較前加重，熱峰40.2 ℃。2天前腰部及臀部出現紅色風團樣皮疹，漸及后背及顏面部，伴瘙癢，予地氯雷他定口服1次；同時出現皮膚黃染，排濃茶色尿，偶訴雙足痛、程度不劇，仍有反復高熱，熱峰39～40 ℃，門診擬“溶血性黃疸”收入院。既往史：生后新生兒疾病篩查提示“G6PD缺乏癥”。個人史及家族史無特殊。入院體格檢查：發育正常，營養中等，意識清楚，精神尚可；全身皮膚、黏膜黃染，腰背部可見成片紅色風團樣皮疹，表面可見搔抓痕跡，壓之褪色。左側頸部可及約4 cm×3 cm淋巴結，質軟，無壓痛，余淺表淋巴結未觸及腫大，無口唇皸裂，無草莓舌，心、肺無特殊；腹平軟，無反跳痛，未觸及包塊， 肝、脾肋下未觸及腫大，腸鳴音4次/min。入院后實驗室檢查：血常規白細胞計數(WBC)26.34×109/L， 中性粒細胞(N)88.5%，淋巴細胞(L)5.7%；血紅蛋白(Hb)117 g/L，血小板 計數(Plt)450×109/L，C反應蛋白(CRP)96.16 mg/L；生化全套提示： 天門冬氨酸轉氨酶 (AST)115 U/L，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)204 U/L， 肌酐(CRE)38 μmol/L，總膽紅素(TBIL)152.8 μmol/L, 間接膽紅素(NBIL)56.9 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)95.9 μmol/L，白蛋白(ALB)30.9 g/L；高鐵血紅蛋白還原試驗(G6PD活性)113 U/L；尿常規提示尿膽紅素3+；2019-06-12心臟彩色超聲報告：左冠狀動脈增寬，主干內徑3.06 mm(Z值=+2.33)，左前降支內徑3.6 mm(Z值=+5.44)，右冠狀動脈增寬，主干內徑2.6 mm(Z值=+1.76)，二三尖瓣微量反流，左心室整體收縮功能正常。心臟彩色超聲報告(2019-06-20)：左冠狀動脈增寬，內徑2.86 mm(LCA/AO=0.19)，左前降支內徑3.48 mm(LAD/AO=0.23)右冠狀動脈增寬，內徑2.72 mm(RCA/AO=0.18)，左心室整體收縮功能正常。心臟彩色超聲報告(2019-07-25)：左右冠狀動脈未見增寬。診斷：①KD(并中型冠狀動脈瘤形成)； ②G6PD缺乏癥； ③肺炎； ④肝功能異常；入院后考慮患兒有溶血表現，予水化、堿化尿液，甲強龍靜脈滴注抗炎(2 mg/kg，2019-06-07—2019-06-17)，予頭孢曲松靜脈滴注抗感染，保肝等處理。結合患兒反復高熱大于5日，有皮疹、頸部淋巴結腫大、結膜充血、口唇皸裂、草莓舌、肢端稍硬腫，心臟彩色超聲提示冠狀動脈擴張，符合川崎病診斷，予丙種球蛋白(2 g/kg)輸注(2019-06-11)，考慮患兒有G6PD酶缺乏癥且出現溶血表現，早期未予大劑量阿司匹林口服，予肝素鈉[100 IU/(kg·d)，分2次]抗凝，予氯吡格雷口服抗凝(2019-06-12)，患兒出現皮疹加重，考慮氯吡格雷過敏，予停用后皮疹好轉，加用雙密達莫抗血小板聚集(2019-06-17——2019-07-25)，患兒體溫正常，無溶血表現，加用小劑量阿司匹林(5 mg/kg·d)口服(2019-06-20—2019-07-25)，無溶血表現，出院后隨訪無發熱、無皮疹等不適癥狀，無溶血表現，隨訪血常規、C反應蛋白、血沉正常，隨訪心臟彩色超聲提示冠狀動脈無擴張表現，停用阿司匹林。

2 討 論

阿司匹林已被用于治療KD多年，具有重要的抗炎作用(高劑量)和抗血小板(低劑量)活性。在急性期，大劑量阿司匹林和IVIG-具有附加的抗炎作用，然而有研究[4]發現大劑量阿司匹林可縮短熱程，對IVIG-治療的反應率及冠狀動脈病變發生率無影響。 Meta分析[5]發現應用小劑量阿司匹林及大劑量阿司匹林在冠狀動脈病變發生率、縮短發熱時間及住院時間上無統計學差異。目前尚無證據推薦急性KD患者的阿司匹林的何種治療劑量獲益更多，但對于一些特殊患者在接受大劑量阿司匹林治療后可能引起嚴重并發癥時，應避免使用，例如感染水痘病毒或流感后患兒，使用大劑量阿司匹林有并發Reye綜合征風險。本例患者為G6PD缺乏癥，大劑量阿司匹林使用可能引起溶血，在急性期未予大劑量阿司匹林抗炎治療，予2 g/kg的IVIG-靜脈滴注治療。由于KD在早期即出現高凝狀態，急性期開始服用抗血小板聚集藥物[6]。抗血小板藥物是冠狀動脈瘤患者的標準治療[1]。對于小型冠狀動脈瘤，阿司匹林可達到預防血栓形成的效果；對于中型冠狀動脈瘤，有研究提出，阿司匹林可與噻吩吡啶類(如氯吡格雷)聯合，以拮抗二磷酸腺苷(ADP)介導的血小板活化；對巨大冠狀動脈瘤者，應給予抗血小板聯合抗凝治療。關于抗血小板治療對兒科患者的療效和安全性的數據非常少，目前缺乏前瞻性研究結果來指導臨床醫生選擇最佳方案[7]。阿司匹林和氯吡格雷是成人抗血小板聚集的常用藥物，而氯吡格雷在兒童用藥的有效性和安全性尚未確定，且起效較慢，為非活性前體，需經肝微粒體酶細胞色素P450代謝為活性形式，細胞色素P450的多態性使氯吡格雷存在明顯個體間療效差異，部分患者存在氯吡格雷抵抗，療效降低或無，部分患者對氯吡格雷存在過敏情況，且費用相對阿司匹林較高。雙嘧達莫具有擴血管和抗血小板作用，常與阿司匹林聯用[8]。本例患者早期即發現合并中型冠狀動脈瘤，口服氯吡格雷后出現過敏情況，予雙嘧達莫聯合小劑量肝素抗凝治療，體溫穩定后加用小劑量阿司匹林口服預防血栓，定期隨訪心臟彩色超聲發現冠狀動脈擴張較前好轉。

G6PD缺乏癥是一種X連鎖疾病，G6PD基因可能是人類中最具多態性的基因座，已報道400多個等位基因變異型，因此其臨床癥狀表現不一，從無癥狀到新生兒黃疸、急性溶血和重癥慢性非球形細胞溶血性貧血。世界衛生組織(WHO)根據酶缺乏程度和溶血嚴重程度將G6PD缺乏癥進行了分型[9]，分為5型：Ⅰ型患者存在嚴重酶缺乏，酶活力不到正常值10%，存在慢性的非球形紅細胞溶血性貧血；Ⅱ型患者存在嚴重酶缺乏，如地中海型G6PD缺乏癥，由感染、藥物或化學制品誘發的急性溶血，僅間歇性發生；Ⅲ型患者存在中度酶缺乏，活力為正常水平的10%～60%，如G6PD A-，由感染、藥物、蠶豆及蠶豆制品誘發的急性溶血，通常間歇性發作；Ⅳ型為無酶缺乏也無溶血，Ⅴ型為酶活性升高，因此Ⅳ、Ⅴ型并無臨床意義。發生溶血的可能性和嚴重程度與酶缺乏程度相關。在G6PD患兒中可完善G6PD活性檢測及基因突變檢測了解分型以協助指導治療[10]。本例患兒通過高鐵血紅蛋白還原試驗檢測患兒G6PD活性為113 U/L(正常水平1300 U/L的8.7%)，為嚴重酶缺乏，起病即出現急性溶血，考慮與感染誘發相關。G6PD缺乏癥通常被認為是阿司匹林攝入的相對禁忌證[11]。阿司匹林通過酰化G6PD蛋白的14個賴氨酸殘基，使其活性降低[12]，但其致使溶血的應用劑量不詳。阿司匹林抗血小板治療最常用于預防患有動脈粥樣硬化血管疾病的成人血栓形成事件以及兒童腦梗死、KD和部分先天性心臟病。有報道表明[13-14]小劑量阿司匹林用于合并G6PD缺乏癥的急性冠狀動脈綜合征的成人患者是安全的。目前關于小劑量阿司匹林在合并G6PD缺乏癥的兒童的用藥安全性尚不明確。本例患兒應用小劑量阿司匹林后隨訪未見溶血情況。

綜上所述，若有患者診斷為KD，應注意有無合并G6PD缺乏癥，詳問病史且盡早完善相關酶學檢測，若為嚴重G6PD酶缺乏，應避免應用大劑量阿司匹林抗炎，而小劑量阿司匹林在G6PD患者應用的安全性還需要更多研究來證實。在兒童患者中，對于存在使用阿司匹林禁忌證者，仍需要更多大樣本研究為選擇其他抗血小板聚集藥物提供理論依據。