肝硬化臨床終點事件的精準預測

周家玲，尤 紅

首都醫科大學附屬北京友誼醫院 肝病中心，北京 100050

盡管有效的病因治療已經顯著降低肝硬化并發癥的發生率和病死率，但仍有部分患者會出現疾病進展[1]，包括肝硬化進展、門靜脈高壓相關并發癥發生或加重以及肝癌并導致死亡等臨床終點事件。因此，實現肝硬化終點事件的精準預測并加強干預是降低病死率的關鍵措施。為破解這一難題，在國家傳染病重大專項支持下，開展了多項相關研究。本期邀請了臨床專家及統計學專家共同參與，從肝組織病理學、血清和彈性等無創指標、影像學及方法學等角度共同探討肝硬化臨床終點事件的精準預測，提高肝硬化臨床終點事件的診斷預測能力。

1 肝硬化臨床終點事件的定義和預測的重要性

肝硬化臨床終點事件主要是指肝硬化失代償并發癥(腹水、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征及自發性細菌性腹膜炎等)、肝細胞癌、肝移植及肝病相關死亡等。這些客觀、可量化、直接影響病死率的事件被認為是臨床研究的“硬終點”。

以臨床“硬終點”作為指標進行精準評估，與以往研究多集中在慢性肝炎抗病毒治療，主要以病毒學替代終點為預后評價指標不同，也與肝穿刺評價纖維化逆轉的組織學改善終點不同。以臨床疾病進展為終點指標，更加客觀和直接，也為篩查高危患者，發現風險因素及時干預，改善患者的長期預后提供重要依據。

2 目前常用的肝硬化臨床終點事件預測方法和存在問題

從肝臟病理角度，肝組織學是肝纖維化評估的金標準，其可直觀反映組織結構及變化，在預測終點事件中蘊含潛能，有一定的預測價值，但仍待明確。目前已有的國內外多種肝纖維化肝炎的分級和分期系統可用于評估疾病的嚴重程度[2]，但這些評分系統均基于未治療的受試者建立，而抗病毒治療后肝纖維化的組織病理學改變能否預測肝硬化失代償、肝癌和死亡仍未完全闡明。北京友誼醫院肝病中心提出了評價治療后肝纖維化動態變化的北京標準[3]，該評分是否對終點事件有較好的預測作用仍需驗證。基于間隔寬度和結節大小建立的肝硬化病理評價體系Laennec 分期具有很高的終點事件預測效能[4]，也仍需更多不同病因的肝硬化隊列進一步驗證。

從無創性指標和影像學角度，血清學標志物和肝臟彈性已被廣泛應用于評估乙型肝炎纖維化/肝硬化的嚴重程度，并對短期預測終點事件有一定價值，但仍不能有效預測長期臨床終點事件的發生[5]。近期也有不同研究探討肝臟硬度的動態趨勢變化及下降速度能否反映患者不同的纖維化逆轉結局[6]。但在病因治療過程中，肝臟硬度的早期下降并非完全反映肝纖維化逆轉，也可能與炎癥改善等因素有關，且其最佳診斷界值不明確。國際Baveno Ⅵ共識對高出血風險靜脈曲張采用血小板和彈性的篩查標準也將在Baven Ⅶ予以更新。無創性指標對于長期更精準的臨床終點事件的預測還需進一步篩選并進行大隊列的長期隨訪和動態觀察來驗證。

從門靜脈高壓角度，消化道出血和腹水是門靜脈高壓最常見的并發癥，年病死率很高。既往文獻[7]報道，降低門靜脈高壓能顯著降低食管胃底靜脈曲張出血的風險，從而降低肝硬化的病死率，改善臨床終點事件。故食管胃底靜脈曲張的早期診斷和治療對臨床終點事件有一定預測價值。肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)是門靜脈壓力測定公認的金標準，是門靜脈高壓風險評估的有效方法，其對肝硬化終點事件如出血、肝惡性腫瘤、死亡等具有重要的預測作用。同時門靜脈高壓的無創診斷方法如血清學標志物、瞬時彈性成像、超聲、CT或MRI等指標均具有較高的敏感性或特異性[8]，但其診斷效能仍需大樣本的臨床研究進一步證實，其對臨床終點事件的預測也需要進一步驗證。

從方法學角度，多數預測模型長期處于“多數被建立，少數被驗證，極少被應用”的情況[9-10]。臨床終點事件模型的構建方法多基于Cox比例風險回歸來構建，且預測模型的產生過程及報告方法不夠規范，也限制了模型的臨床應用及廣泛驗證。在乙型肝炎肝硬化臨床終點的預測模型中，主要針對肝癌單一結局[11-13]。而實際臨床中，肝硬化臨床終點事件也包括了肝硬化失代償事件、肝病相關死亡等，因此目前亟需建立多結局生存分析為基礎的更為精準的肝硬化臨床終點事件的預測模型。在這些多結局生存分析模型中，還存在同一個體同時發生或相繼發生多種結局的內在相關性不足的問題，需要建立更為精確地預測中國人群中肝硬化患者抗病毒治療后臨床終點事件的風險模型，進一步據此制訂肝硬化患者的危險等級劃分標準，為后續嘗試開發簡易評分工具提供依據。

3 展望

在目前病因可控的肝硬化群體中，很多患者臨床表現及預后差異較大，精準預后并不簡單。第一，需要繼續對終點事件進行準確和規范的定義，如腹水的分級、食管靜脈曲張的分期等，并加強對肝硬化不同分期的深入認識。第二，需要在治療/治愈病因的時代，進一步提升精準預測能力。我國以乙型肝炎及丙型肝炎為主要病因的肝硬化，抗病毒治療后預后模型也會因抗病毒應答情況和時間而改變。第三，需要更多臨床方法學、信息學、人工智能等專家共同參與，運用新的手段和思路進一步提升精準預測能力。

盡管困難重重，但是肝硬化臨床終點事件的精準預測，對于盡早識別肝硬化失代償及肝癌等遠期高危人群，指導臨床醫生科學評估患者疾病的嚴重程度，進而制訂合理有效的治療方案具有重要意義。特別是基于無創指標建立的臨床終點事件預測模型，確保其可行的外推性和更多的受益人群，保證不同疾病程度和不同并發癥的患者都能得到精準預測和提前干預，則更容易被臨床接受和推廣。同時筆者也從已經完成和正在進行的研究中充分認識到，肝硬化臨床終點事件模型的建立和完善還需更多高質量研究隊列及更長期的隨訪觀察來建立和驗證。