右佐匹克隆加重曲唑酮的肝毒性致急性肝損傷1例報(bào)告

武 彤，馬仁舒，辛桂杰，高潤(rùn)平，于 鴿

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科，長(zhǎng)春 130021

1 病例資料

患者女性，53歲，因“發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病原學(xué)陽性36年，腹脹、乏力1年，加重伴納差7 d”，于2019年11月12日入本院。患者36年前體檢發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病原學(xué)陽性，未診治。2018年8月患者出現(xiàn)腹脹、乏力，肝酶學(xué)正常，HBV DNA 1.81×106IU/ml，肝臟瞬時(shí)彈性成像5.2 kPa，未規(guī)范治療，后規(guī)律復(fù)查肝功能均未見異常。7 d前患者腹脹、乏力癥狀加重，伴有納差，肝功能酶學(xué)指標(biāo)明顯升高。既往：有乙型肝炎家族史，母親為HBV攜帶者，2001年出現(xiàn)“焦慮、恐懼、寐差”，確診為“神經(jīng)官能癥”，后間斷口服舒樂安定、氯普噻噸、富馬酸喹硫平、酒石酸唑吡坦等藥物治療，睡眠狀況仍較差，1年前改為口服鹽酸曲唑酮150 mg/d 治療至今。否認(rèn)結(jié)核病史及接觸史，否認(rèn)飲酒史。入院查體：肝病面容，皮膚黏膜及鞏膜無黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，未見腹壁淺表靜脈曲張，肝脾肋下未觸及，腹部移動(dòng)性濁音陰性，肝區(qū)叩擊痛陰性。輔助檢查：AST 211.2 U/L，ALT 171.4 U/L，ALP 41.9 U/L，GGT 44.7 U/L，Alb 38.5 g/L；凝血常規(guī)：PT 13.7 s，PTA 65%，F(xiàn)BG 1.77 g/L；甘油三酯 1.30 mmol/L；空腹血糖 5.68 mmol/L；乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物：HBsAg(+)、抗-HBs(-)、HBeAg(+)、抗-HBe(+)、抗-HBc(+)；HBV DNA 4.67×106IU/ml；ANA系列陰性；風(fēng)濕三項(xiàng)、免疫五項(xiàng)、甲狀腺功能五項(xiàng)、腫瘤標(biāo)志物未見異常；肝臟瞬時(shí)彈性成像8.0 kPa，脂肪衰減值(CAP)211 db/m；肝膽胰多排CT平掃：輕度脂肪肝、膽囊多發(fā)結(jié)石。結(jié)合患者病史及輔助檢查，臨床診斷為“病毒性肝炎、乙型、慢性中度，神經(jīng)官能癥”。

給予多烯磷脂酰膽堿15 ml/d，靜點(diǎn)，保肝治療；恩替卡韋 0.5 mg /d，口服，抗病毒治療，繼續(xù)口服鹽酸曲唑酮 150 mg/d。規(guī)范治療4 d后，患者腹脹、乏力癥狀較前好轉(zhuǎn)，肝功能：AST 197.6 U/L，ALT 91.9 U/L，ALP 39.5U/L，GGT 51.2 U/L，Alb 31.8 g/L。11月22日，焦慮癥狀加重，睡眠差，請(qǐng)心理衛(wèi)生科會(huì)診，診斷為“焦慮狀態(tài)”，加用右佐匹克隆3 mg，晚10∶00口服。2 d后腹脹、乏力癥狀加重，查肝功能：AST 2969 U/L，ALT 203.7 U/L，ALP 54 U/L，GGT 204.7 U/L，Alb 32.2 g/L，當(dāng)日停用右佐匹克隆，繼續(xù)應(yīng)用當(dāng)前保肝藥物，7 d后(12月1日)腹脹、乏力癥狀明顯減輕，肝功能：AST 194.2 U/L，ALT 80.1 U/L，ALP 88 U/L，GGT 415.3 U/L，Alb 26.9 g/L，HBV DNA定量2.76×104IU/ml，肝生化指標(biāo)下降明顯，囑患者出院后繼續(xù)口服鹽酸曲唑酮150 mg/d,恩替卡韋0.5 mg/d,雙環(huán)醇50 mg、3次/d。

2 討論

右佐匹克隆是佐匹克隆右旋體，也是非苯二氮卓類催眠藥，屬于環(huán)吡咯酮類，右佐匹克隆對(duì)非苯二氮卓受體的親和能力遠(yuǎn)強(qiáng)于佐匹克隆左旋體，具有良好的誘導(dǎo)睡眠、減輕覺醒及減少焦慮作用，是GABA/BZI受體復(fù)合物，半衰期時(shí)間僅在 6 h左右，作用過程中不僅沒有精神運(yùn)動(dòng)性的損害，而且用藥者也無肌肉松弛及藥物耐受的發(fā)生，安全性與藥物依賴性小，明顯優(yōu)于其他類型鎮(zhèn)靜安眠藥，能夠明顯縮短患者的睡眠潛伏期，延長(zhǎng)患者入睡時(shí)間以及提高睡眠質(zhì)量[1]。LiverTox藥物性肝損傷的臨床研究信息中指出：右佐匹克隆自其批準(zhǔn)和廣泛使用以來，盡管肝炎和肝損傷被列為產(chǎn)品標(biāo)簽上的一種罕見的不良反應(yīng)，但截至目前臨床上未有右佐匹克隆引起明顯肝病的相關(guān)報(bào)道。

患者服用曲唑酮1年，期間多次復(fù)查肝功能未見明顯異常，住院期間患者失眠癥狀加重，加用右佐匹克隆后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，停藥后迅速下降，判定為急性肝損傷事件。急性藥物性肝損傷的臨床分型根據(jù)R值計(jì)算，主要臨床分型為：(1)肝細(xì)胞型，R值≥5；(2)膽汁淤積型，R值≤2；(3)混合型，2

藥物性肝損傷是指在應(yīng)用藥物過程中由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)全球有1100多種上市藥物具有肝毒性6]，其中包括患者長(zhǎng)期應(yīng)用的曲唑酮。曲唑酮為三唑吡啶衍生物,是一種新型抗抑郁劑，用于治療抑郁癥、攻擊行為和驚恐障礙。曲唑酮可與短暫的，通常是無癥狀的血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高有關(guān)，損傷通常發(fā)生在連續(xù)攝入幾個(gè)月后，其表現(xiàn)形式通常為肝生化轉(zhuǎn)氨酶升高，并與臨床上罕見的急性肝損傷病例有關(guān)[7-8]。有研究[9-10]表明CYP3A4和2D6抑制劑可影響曲唑酮的細(xì)胞毒性，提示曲唑酮誘導(dǎo)的肝臟細(xì)胞毒性至少部分是通過其代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)形成的。現(xiàn)已證實(shí)CYP450 3A4獨(dú)家參與曲唑酮在人體內(nèi)的代謝[11]，且該酶在曲唑酮的代謝激活中起到關(guān)鍵作用[12]，并且研究[13]表明右佐匹克隆亦通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)(主要是CYP3A4和2E1)代謝，右佐匹克隆或其代謝產(chǎn)物對(duì)CYP3A4的作用可能是右佐匹克隆加重曲唑酮肝毒性的重要原因。與此同時(shí)，該病例中值得注意的是，患者存在慢性HBV感染，多年來未規(guī)范治療，此次住院后開始服用恩替卡韋抗病毒治療，有研究表明HBV感染及使用抗病毒藥物能夠抑制CYP2C9和CYP3A4酶活性，使藥物代謝出現(xiàn)異常，血藥濃度發(fā)生改變，在此次急性肝損傷的發(fā)生中亦可能占有一定因素[14-15]。

該病例提示臨床醫(yī)生在選用藥物時(shí)，應(yīng)詳細(xì)查閱相關(guān)藥物是否具有肝毒性，是否與現(xiàn)用藥物存在相互作用從而導(dǎo)致藥物肝毒性的加重，盡量避免此類用藥。有肝病基礎(chǔ)的患者應(yīng)用肝毒性藥物期間，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能，以便出現(xiàn)肝損傷時(shí)能夠及時(shí)停用相關(guān)藥物。肝損傷藥物的迅速識(shí)別和早期撤藥可使反應(yīng)的嚴(yán)重程度降至最低。