右佐匹克隆加重曲唑酮的肝毒性致急性肝損傷1例報告

武 彤，馬仁舒，辛桂杰，高潤平，于 鴿

吉林大學第一醫院 肝膽胰內科，長春 130021

1 病例資料

患者女性，53歲，因“發現乙型肝炎病原學陽性36年，腹脹、乏力1年，加重伴納差7 d”，于2019年11月12日入本院?；颊?6年前體檢發現乙型肝炎病原學陽性，未診治。2018年8月患者出現腹脹、乏力，肝酶學正常，HBV DNA 1.81×106IU/ml，肝臟瞬時彈性成像5.2 kPa，未規范治療，后規律復查肝功能均未見異常。7 d前患者腹脹、乏力癥狀加重，伴有納差，肝功能酶學指標明顯升高。既往：有乙型肝炎家族史，母親為HBV攜帶者，2001年出現“焦慮、恐懼、寐差”，確診為“神經官能癥”，后間斷口服舒樂安定、氯普噻噸、富馬酸喹硫平、酒石酸唑吡坦等藥物治療，睡眠狀況仍較差，1年前改為口服鹽酸曲唑酮150 mg/d 治療至今。否認結核病史及接觸史，否認飲酒史。入院查體：肝病面容，皮膚黏膜及鞏膜無黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，未見腹壁淺表靜脈曲張，肝脾肋下未觸及，腹部移動性濁音陰性，肝區叩擊痛陰性。輔助檢查：AST 211.2 U/L，ALT 171.4 U/L，ALP 41.9 U/L，GGT 44.7 U/L，Alb 38.5 g/L；凝血常規：PT 13.7 s，PTA 65%，FBG 1.77 g/L；甘油三酯 1.30 mmol/L；空腹血糖 5.68 mmol/L；乙型肝炎血清學標志物：HBsAg(+)、抗-HBs(-)、HBeAg(+)、抗-HBe(+)、抗-HBc(+)；HBV DNA 4.67×106IU/ml；ANA系列陰性；風濕三項、免疫五項、甲狀腺功能五項、腫瘤標志物未見異常；肝臟瞬時彈性成像8.0 kPa，脂肪衰減值(CAP)211 db/m；肝膽胰多排CT平掃：輕度脂肪肝、膽囊多發結石。結合患者病史及輔助檢查，臨床診斷為“病毒性肝炎、乙型、慢性中度，神經官能癥”。

給予多烯磷脂酰膽堿15 ml/d，靜點，保肝治療；恩替卡韋 0.5 mg /d，口服，抗病毒治療，繼續口服鹽酸曲唑酮 150 mg/d。規范治療4 d后，患者腹脹、乏力癥狀較前好轉，肝功能：AST 197.6 U/L，ALT 91.9 U/L，ALP 39.5U/L，GGT 51.2 U/L，Alb 31.8 g/L。11月22日，焦慮癥狀加重，睡眠差，請心理衛生科會診，診斷為“焦慮狀態”，加用右佐匹克隆3 mg，晚10∶00口服。2 d后腹脹、乏力癥狀加重，查肝功能：AST 2969 U/L，ALT 203.7 U/L，ALP 54 U/L，GGT 204.7 U/L，Alb 32.2 g/L，當日停用右佐匹克隆，繼續應用當前保肝藥物，7 d后(12月1日)腹脹、乏力癥狀明顯減輕，肝功能：AST 194.2 U/L，ALT 80.1 U/L，ALP 88 U/L，GGT 415.3 U/L，Alb 26.9 g/L，HBV DNA定量2.76×104IU/ml，肝生化指標下降明顯，囑患者出院后繼續口服鹽酸曲唑酮150 mg/d,恩替卡韋0.5 mg/d,雙環醇50 mg、3次/d。

2 討論

右佐匹克隆是佐匹克隆右旋體，也是非苯二氮卓類催眠藥，屬于環吡咯酮類，右佐匹克隆對非苯二氮卓受體的親和能力遠強于佐匹克隆左旋體，具有良好的誘導睡眠、減輕覺醒及減少焦慮作用，是GABA/BZI受體復合物，半衰期時間僅在 6 h左右，作用過程中不僅沒有精神運動性的損害，而且用藥者也無肌肉松弛及藥物耐受的發生，安全性與藥物依賴性小，明顯優于其他類型鎮靜安眠藥，能夠明顯縮短患者的睡眠潛伏期，延長患者入睡時間以及提高睡眠質量[1]。LiverTox藥物性肝損傷的臨床研究信息中指出：右佐匹克隆自其批準和廣泛使用以來，盡管肝炎和肝損傷被列為產品標簽上的一種罕見的不良反應，但截至目前臨床上未有右佐匹克隆引起明顯肝病的相關報道。

患者服用曲唑酮1年，期間多次復查肝功能未見明顯異常，住院期間患者失眠癥狀加重，加用右佐匹克隆后出現轉氨酶明顯升高，停藥后迅速下降，判定為急性肝損傷事件。急性藥物性肝損傷的臨床分型根據R值計算，主要臨床分型為：(1)肝細胞型，R值≥5；(2)膽汁淤積型，R值≤2；(3)混合型，2

藥物性肝損傷是指在應用藥物過程中由藥物或其代謝產物引起的肝臟疾病。據統計全球有1100多種上市藥物具有肝毒性6]，其中包括患者長期應用的曲唑酮。曲唑酮為三唑吡啶衍生物,是一種新型抗抑郁劑，用于治療抑郁癥、攻擊行為和驚恐障礙。曲唑酮可與短暫的，通常是無癥狀的血清轉氨酶水平升高有關，損傷通常發生在連續攝入幾個月后，其表現形式通常為肝生化轉氨酶升高，并與臨床上罕見的急性肝損傷病例有關[7-8]。有研究[9-10]表明CYP3A4和2D6抑制劑可影響曲唑酮的細胞毒性，提示曲唑酮誘導的肝臟細胞毒性至少部分是通過其代謝產物誘導形成的。現已證實CYP450 3A4獨家參與曲唑酮在人體內的代謝[11]，且該酶在曲唑酮的代謝激活中起到關鍵作用[12]，并且研究[13]表明右佐匹克隆亦通過細胞色素P450系統(主要是CYP3A4和2E1)代謝，右佐匹克隆或其代謝產物對CYP3A4的作用可能是右佐匹克隆加重曲唑酮肝毒性的重要原因。與此同時，該病例中值得注意的是，患者存在慢性HBV感染，多年來未規范治療，此次住院后開始服用恩替卡韋抗病毒治療，有研究表明HBV感染及使用抗病毒藥物能夠抑制CYP2C9和CYP3A4酶活性，使藥物代謝出現異常，血藥濃度發生改變，在此次急性肝損傷的發生中亦可能占有一定因素[14-15]。

該病例提示臨床醫生在選用藥物時，應詳細查閱相關藥物是否具有肝毒性，是否與現用藥物存在相互作用從而導致藥物肝毒性的加重，盡量避免此類用藥。有肝病基礎的患者應用肝毒性藥物期間，應密切監測肝功能，以便出現肝損傷時能夠及時停用相關藥物。肝損傷藥物的迅速識別和早期撤藥可使反應的嚴重程度降至最低。