外周NK/T細胞淋巴瘤復發患者免疫治療后誘發2型糖尿病個案報道

曾強興，歐陽偉煒*，黃 燁，卿道平，胡偉杰，吳 曼，李 敏，羅 娟，李婕衡，陳浪浪

（1.貴州省腫瘤醫院I期臨床研究中心，貴州 貴陽 550003；2.貴州省腫瘤醫院GCP機構辦公室，貴州 貴陽 550003；3.貴州信邦醫療投資管理有限公司，貴州 貴陽 550018）

1 臨床資料

患者，女性，52歲。19+年前因間斷性流膿血涕伴頭痛，行鼻咽部活檢術后報告示：“彌漫型非霍奇金氏淋巴瘤（T細胞性）”。于2000年3月至2000年9月行CHOP方案化療6個周期：CTX 6000 mg+ADM 420 mg+VCR 12 mg+PRED 3000 mg，療效評價為CR（完全緩解）。2000年5月～2000年6月放療：鼻咽部左右照射：50GY+頸部前切照射40GY+頸部垂照射10GY，療效評價：CR（完全緩解）。2001年3月出現左側大腿內側中段10×7×1 cm質硬腫塊，左腹股溝淋巴結1×1 cm淋巴結1枚。2001年4月計劃行6周期MINE方案化療，因微波皮膚損傷實際行2周期MINE方案化療（具體劑量不詳），2001年4月行左側腿部放療40GY。療效評價：CR（完全緩解）。每年定期隨訪無特殊。于2019年3月無明顯誘因出現左側鼻背部腫脹、鼻塞伴濃涕，行鼻咽CT示：鼻部左側壁軟組織增厚：淋巴瘤復發。行鼻咽鏡病理活檢示：左側鼻腔腫物為外周成熟NK/T細胞淋巴瘤，符合NK/T細胞淋巴瘤，侵襲性。診斷為結外NK/T細胞淋巴瘤（鼻型）復發，患者同意參加PD1臨床試驗。既往21+年風濕關節炎病史，否認高血壓、糖尿病、冠心病等系統疾病史，否認結核等傳染病史。經篩選合格，作為受試者參加某抗腫瘤免疫療法的臨床試驗，于2019年4月～7月行7周期給藥240 mg/2W，療效評價：CR（完全緩解）。

2019年8月行第8周期用藥前訪視時，實驗室檢查空腹葡萄糖GLU：15.62 mmol/L；尿常規示：葡萄糖GLU：4+mmol/L、尿酮體 KET：2+umol/L；糖化血紅蛋白HbA1c 6.5%。血清胰島素測定+C肽測定（餐后）：血清胰島素INS：12.62 pmol/L、血清C肽C-P：0.09 nmol/L。血氣分析提示：PH 7.48，PO280 mmHg，PCO2：33.8 mmHg，HCO3：24.9。近期無飲食偏好改變，未出現口干、多飲、多尿、體重減輕、無呼吸急促伴異常氣味、無煩躁昏迷、腹脹、腹痛等。診斷為：2型糖尿病并酮癥irAE3級，從受試者安全性考慮，暫停試驗用藥，待血糖控制穩定，可恢復給藥。內分泌科住院治療期間予三餐胰島素6單位皮下注射，甘精胰島素6單位睡前，皮下注射控制血糖基礎水平，積極補液治療，2天后動態監測尿常規至尿糖、尿酮體轉陰，根據血糖水平調整胰島素用量，三餐胰島素減量至4單位，甘精胰島素8單位睡前，皮下注射。患者以餐后血糖升高為主，加用阿卡波糖片50 mg/Tid，口服二甲雙胍片0.5 g/Bid，控制早中餐后血糖升高。經胰島素及藥物治療，血糖控制穩定，予以出院，出院后繼續口服阿卡波糖片、二甲雙胍片，甘精胰島素8單位睡前，皮下注射。根據患者發病年齡因素、檢查結果、內科治療情況，該患者目前血糖控制穩定，維持2型糖尿病并酮癥診斷。

2 討 論

免疫治療是當今惡性腫瘤治療中，一種重要的治療手段，免疫檢查點抑制劑（Immunotherapy checkpoint i n h i b i t o r s，I C I），程序死亡受體1（p r o g r a m m e d death 1，PD-1）/程序死亡配體1（programmed death 1，PDL-1），已被FDA批準用于多種惡性腫瘤，國內已有多款PD1抑制劑上市，國內外多項臨床試驗正在開展中。治療過程中不可避免的會出現各類ICI相關不良反應（immuerelated advese events，irAE）。大多數irAE為1-2級，但仍有0.5～0.8%以上3級irAE不良反應有導致死亡的風險[1]。目前irAE判斷標準仍不明確，在鑒別診斷方面尚存在很多爭議。在不同ICI之間、個體間產生irAE不良反應存在很大的差異。

當前的免疫治療藥物均存在不同程度的脫靶效應。在ICI治療中身體常見受影響部位是皮膚、結腸、內分泌系統、肝、肺、心臟、肌肉骨骼系統中樞神經系統[2]。內分泌系統不良反應中常見為甲狀腺功能異常，甲亢或甲減、下垂體炎等，自身免疫性糖尿病（diabeted mellitus，DM）是極其罕見的，Godwin[3]在1例肺癌一線治療失敗后給予Nivolumab治療2周期后出現糖尿病并酮癥酸中毒。在抗PD-1治療后發生自身免疫性糖尿病的報道病例中，約有一半患者未檢測到糖尿病相關的自身抗體。

該患者因結外NK/T細胞淋巴瘤（鼻型）復發，在對其充分知情后，該患者同意參加臨床試驗。既往無相關病史，經篩選合格成功入組，7周期免疫治療后出現糖尿病并酮癥。經內科治療后，血糖控制穩定，明確診斷為2型糖尿病并酮癥。該患者可經胰島素替代治療及藥物控制血糖水平，繼續研究用藥,同時監測血糖水平變化。無論出現1型、2型糖尿病或新發自身免疫性糖尿病。根據ASCO/NCCN免疫治療毒性管理指南處理意見[4]，未發生糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）時可繼續免疫治療,并在給藥期間監測血糖水平;一旦發生DKA則需暫停免疫治療，按照DKA的處理流程進行處理。一旦DKA得以糾正且血糖水平穩定，可考慮恢復免疫治療。

目前，臨床治療或試驗過程中需要進一步的研究來發現與此相關的基因或生物標志物，為后期自身免疫性糖尿病的預防、早期發現和干預提供決策依據。如何進行irAE不良反應篩查、提前預測和評估，將是未來免疫治療探索的重要方向。