中晚期原發性肝癌的降期轉化治療

袁響林

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院， 武漢 430030

70%～80%原發性肝癌(簡稱肝癌)患者初診時已是中晚期，喪失手術治療的機會。眾所周知，手術仍然是目前肝癌患者獲得長期生存或者達到徹底根治的主要方法之一。盡管接受經肝動脈化療栓塞術(TACE)或全身治療，既往治療有效率較低，中晚期肝癌預后仍然很差，晚期肝癌中位生存期小于1年。隨著肝癌治療藥物的發展，尤其是分子靶向藥物和免疫治療藥物等，肝癌治療的有效率得到顯著提高，中晚期肝癌的降期轉化治療逐漸變成可能。因此如何將不能手術切除的中晚期肝癌轉變為可手術切除，是提高肝癌治療效果的重要手段，也是近年肝癌臨床研究領域的熱點。

轉化成功的關鍵前提是充分的檢查評估、必要的多學科診療(multi-disciplinary treatment,MDT)討論，篩選出肝癌適合轉化的人群或可能轉化成功的人群。檢查評估包括：病理診斷、肝臟MRI平掃+增強+DWI、胸部CT平掃、腹部增強CT、骨ECT、PET-CT(必要時)、血液學檢查指標(血常規、血生化、腫瘤標志物、肝炎指標等)、肝功能分級、肝硬化代償功能評估、殘肝體積評估、ECOG評分、預計生存時間、既往病史、合并癥、年齡、性別、患者意愿、經濟情況等，需要明確全身情況、肝外轉移、脈管癌栓(主要為門靜脈癌栓)、腫瘤數目、肝功能情況等。建議在肝癌治療過程中多次行MDT討論決定是否適合轉化、轉化策略以及轉化時機等問題。

中晚期肝癌降期轉化內科治療的策略及方法概括如下。

1 因肺轉移、門靜脈癌栓、巨塊型腫瘤播散或多發腫瘤等因素不能手術切除的肝癌

因肺轉移、門靜脈癌栓、巨塊型腫瘤播散或多發腫瘤等因素不能手術切除的肝癌，經內科治療(分子靶向、免疫、化療等)聯合介入、放療等治療后轉化為可姑息性切除；這部分患者如果肝功能Child-Pugh A或B級，可考慮積極治療，爭取積極轉化。

1.1 分子靶向藥物 索拉非尼、樂伐替尼是晚期肝癌的標準一線治療。亞太地區索拉非尼有效率為3.3%[1]。既往多個報道[2-6]顯示，索拉非尼治療后腫瘤降期達部分緩解或完全緩解后有機會行手術治療。REFLECT研究[7]顯示，樂伐替尼有效率為21.5%，樂伐替尼對亞洲肝癌患者，尤其是HBV相關性肝癌患者獲益顯著。

1.2 免疫治療 CheckMate040研究[8]顯示，Nivolumab一線治療肝癌有效率為20%，二線治療有效率為15%。Keynote224研究[9]顯示，Pembrolizumab二線治療肝癌有效率為16.3%。

1.3 化療 EACH研究[10]顯示，FOLFOX4一線治療肝癌有效率為8.2%。

1.4 放療[11]對局限于肝內的中晚期肝細胞癌，通過姑息性放療，一部分患者可出現腫瘤縮小或降期，從而獲得手術切除的機會(包括肝移植)，屬于轉化治療。肝細胞癌伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓者，應給予外放療。文獻[12]顯示，下腔靜脈癌栓放療效果優于門靜脈癌栓。肝細胞癌患者無論腫瘤位于何處，都可以考慮外放療可能帶來的好處，但肝功能為Child-Pugh C級是肝內病灶放療的相對禁忌；對局限于肝內的肝細胞癌，接受介入栓塞化療后有腫瘤殘存者，外放療可以補充介入治療的不足。肝功能為Child-Pugh A級者， 全肝耐受放療劑量為28～30 Gy(常規分割)或23 Gy(4～8 Gy大分割)，V30≤60%(V30為接受30 Gy以上劑量的肝臟體積)。肝內病灶的大體腫瘤靶區(gross tumor volume,GTV)勾畫必須結合動脈相、靜脈相互相參考；MRI對肝內病灶顯示較清楚，PET-CT可以了解肝外病灶情況，GTV勾畫應盡量參考多種影像學資料。肝癌放療照射野設計的一個重要原則是充分利用正常肝組織所具有的強大再生能力。在設計放射野時，尤其是大肝癌，最好能保留一部分正常肝組織不受照射，讓這部分正常肝組織在大部分肝臟受到照射情況下得以再生。放療治療肝癌或癌栓有效率為60%～70%。

1.5 介入治療 介入治療已經被公認為中晚期肝癌的首選治療。介入治療采用局部靶向藥物灌注、腫瘤血管栓塞及冷凍消融等方式集中殺滅腫瘤細胞，能最大限度地降低腫瘤負荷，同時還可以結合抗腫瘤血管生成藥物等，在臨床取得了良好的治療效果。介入治療方法中，TACE已普遍被認可是治療中晚期肝癌的首選。TACE只適用于手術不能切除的肝癌、肝癌的降期治療(圍手術、移植創造條件)，以及手術后“預防性”治療。而對于手術可切除的、消融/微波獲得局部完全滅活、嚴重肝腎功能障礙、心肺功能不能耐受TACE以及有惡病質的患者，則不推薦采用TACE。TACE治療肝癌有效率為15%～61%。

1.6 聯合多種治療模式

1.6.1 靶向聯合免疫治療[13]靶向聯合免疫治療被授予突破性療法。貝伐珠單抗聯合Atezolizumab一線治療肝癌有效率為36%。侖伐替尼聯合Pembrolizumab一線治療肝癌有效率為41.8%～44.8%[14]。PD-1單抗卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼二線治療肝癌初步報道有效率為50%。索拉非尼聯合納武利尤單抗治療晚期肝癌的Ⅱ期研究(摘要TPS 464)[15]、卡博替尼聯合阿特珠單抗治療晚期肝癌Ⅰb期研究(摘要TPS 478)[16]、PD-1單抗卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼用于肝癌一線治療的臨床研究正在進行中，期待陽性結果。

1.6.2 分子靶向藥物聯合TACE 多項研究[17-18]結果顯示索拉非尼聯合TACE治療可提高有效率，延長生存[17-18]。START研究[19]顯示，TACE聯合索拉非尼治療中期肝癌總有效率為69.5%。

1.6.3 放療聯合TACE 對局限于肝內的大肝癌不宜手術切除者，通過TACE、放療的綜合治療，使腫瘤縮小或降期，可讓一部分患者獲得手術切除機會，從不能根治到獲得根治。TACE可以栓塞腫瘤的動脈血供，減少腫瘤負荷，延緩腫瘤進展。TACE和外放療結合，可提高腫瘤控制率并延長患者生存期，Meta分析[20]顯示，介入治療結合外放療3年總生存期較單純介入治療提高10%～28%。 韓國多中心回顧性分析[21]顯示，78.4%接受外放療的肝細胞癌患者，都接受過TACE。對肝內腫瘤伴有動靜脈瘺的患者，外放療可使20%患者動靜脈瘺消失，從而繼續接受介入治療[22]。對伴有肝外轉移者，可對肝內病灶進行TACE，肝外病灶進行外放療，以減輕患者癥狀。放療與TACE聯合治療肝癌有效率為40%～80%。

1.6.4 TACE聯合射頻消融(RFA) TACE聯合RFA治療無法手術的肝癌有效率為86.7%。

1.6.5 免疫治療聯合化療 卡瑞利珠單抗聯合FOLFOX4方案在晚期肝癌的Ⅱ期臨床研究正在進行，期待陽性結果。

1.6.6 免疫治療聯合其他局部治療方式(放療、TACE、RFA) 前期的臨床探索發現，放射治療和其他局部治療(如TACE和RFA)可以通過誘導局部炎癥和釋放抗原來激活免疫系統并提高PD-1抗體的療效。研究[23-29]表明，放療、TACE和RFA通過釋放腫瘤相關抗原并刺激細胞毒性T淋巴細胞遷移到小的肝內轉移性結節來誘導腫瘤免疫原性。因此，抗PD-1抗體的隨后使用可以控制這些小的肝內轉移性結節[30]。有研究[31]顯示，RFA治療后，62.3%的患者腫瘤抗原特異性T淋巴細胞數量增加，證實了腫瘤相關抗原的釋放，高水平腫瘤抗原特異性T淋巴細胞患者的無復發生存率顯著高于低水平腫瘤抗原特異性T淋巴細胞患者。相關臨床研究正在開展中。

1.6.7 同步放化療 對局部不可切除的肝細胞癌患者采用同步放化療作為局部治療，放療時行動脈內化療。同步放化療表現出良好的反應，使局部晚期肝癌轉化為可切除肝癌[32]。

1.6.8 分子靶向藥物聯合放療 Ⅱ期臨床研究[33]顯示，索拉非尼聯合外放療療效未有提高，而不良反應卻增加，因此肝內病灶放療必須謹慎聯合使用索拉非尼[33]。但放療前后使用分子靶向藥物是可行的。

1.6.9 放療中抗HBV治療 韓國研究[34]報道，48 例HBV感染并發肝細胞癌的患者接受外放療，16例放療前和放療中服用抗病毒藥物，32例未服用抗病毒藥物，結果顯示未抗病毒組21.8%(7/32)發生HVB復制，抗病毒組則未發生病毒復制，兩組HBV活動發生率有顯著差異[34]。因此，對于HBV DNA陽性的肝癌患者建議應用核苷類藥物抗病毒治療， 并優先選擇恩替卡韋或替諾福韋酯治療，防止HBV復制活躍。

2 肝功能失代償(Child-Pugh C級)的肝癌

肝功能失代償(Child-Pugh C級)肝癌經內科治療后轉化為Child-Puch B級，可行手術切除、TACE及放療。

2.1 積極內科治療和保肝

2.1.1 基礎支持治療 臥床休息，給予高熱量、高蛋白質、低脂肪飲食，進食不足者適當給予靜脈營養，有肝性腦病傾向者應減少經口攝入蛋白質。減少探視，避免感染，保持大便通暢。

2.1.2 病因治療 戒酒，停止接觸肝毒性藥物，HBV、HCV感染者及時給予抗病毒治療等。

2.1.3 肝功能支持 保證足夠熱量支持，靜脈補充葡萄糖、維生素、氨基酸等。肝內膽汁淤積可給予熊去氧膽酸膠囊，肝細胞炎癥可應用甘草酸等保肝藥物?？奢斎胄迈r血漿或人血白蛋白，輔助肝細胞修復和再生。補充維生素K1，糾正凝血功能紊亂。

2.1.4 防止并發癥 合并食管胃底靜脈曲張者口服卡維地洛降門靜脈壓力。腹腔積液者適當引流腹水、利尿治療。

2.2 肝功能轉化后抗腫瘤治療 肝功能失代償(Child-Pugh C級)肝癌經內科治療后轉化為Child-Puch B級，經過充分評估及MDT討論后可選擇適合的治療方法，如手術切除、TACE及放療或藥物治療等，期間密切監測肝功能變化，避免再次進入Child-Pugh C級。

2.3 肝功能Child-Pugh B級晚期肝癌患者免疫治療效果 Child-Pugh B級晚期肝癌因為預后較差，既往的臨床研究都將這類患者排除在外。然而根據由中國原發性肝癌臨床登記調查寫作組牽頭的《中國原發性肝癌臨床登記調查》[35]數據顯示，36.16%的中國肝癌患者的Child-Pugh分級屬于B級。CheckMate-040隊列5針對Child-Pugh B級患者進行了研究[36]，并在2019年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討大會上公布了研究結果。研究入組了Child-Pugh B級(B7-B8)晚期肝癌患者49例，其中既往未接受過索拉非尼者25例，接受過索拉非尼者24例，給予納武利尤單抗治療直至出現不可耐受的毒性或疾病進展。主要終點為研究者評估的客觀緩解率。由于CheckMate-040研究1/2期隊列幾乎所有的患者(98.5%)為Child-Pugh A級，因此將Child-Pugh B級隊列患者與1/2期隊列進行間接比較。 Child-Pugh B級隊列的49例患者中，多數(75.5%)Child-Pugh B級評分為B7分。分別有28.6%和40.8%的患者合并血管侵犯及肝外轉移。中位隨訪16.3個月時，Child-Pugh B級總體隊列中，6例患者獲部分緩解(未接受和接受過索拉非尼組各3例)，研究者評估的客觀緩解率和疾病控制率分別為12.2%和55.1%。在既往未接受索拉非尼治療的患者中，疾病控制率達到60%。

3 肝癌播散轉移、ECOG體質評分>2的肝癌

肝癌播散轉移、ECOG體質評分>2不能抗腫瘤治療，經內科綜合治療后轉化為ECOG體質評分<2，可行姑息性藥物治療。

3.1 積極內科綜合治療

3.1.1 基礎支持治療、對癥處理 甲羥孕酮增加食欲和體質量，改善一般狀況。余同2.1.1。

3.1.2 保肝措施 肝功能支持、抗病毒治療、防治并發癥等同1.6.9、2.1.3、2.1.4。

3.2 ECOG轉化后抗腫瘤治療

3.2.1 姑息性藥物治療 藥物治療建議初始減量，后根據患者ECOG體質評分及血液學指標等進行相應調整。

3.2.2 抗腫瘤綜合治療 若初始治療有效，后根據患者病情及腫瘤負荷，建議MDT討論，決定綜合治療模式，爭取轉化。

4 HBV高載量肝癌

HBV高載量肝癌經抗病毒治療后病毒載量有所降低，再行介入、放療、化療，可降低HBV再激活風險，持續抗病毒治療有助于減少根治術后復發。

4.1 持續抗病毒治療減少復發的機制 HBV感染是我國肝細胞癌發生的最主要致病因素，應重視并積極治療。長期抗病毒治療可有效抑制HBV復制和再激活，降低肝癌患者手術及TACE后肝衰竭發生率，減輕肝臟炎癥，改善肝纖維化，降低手術后遠期復發率，明顯提高總存活率?？共《緫饡r間、病毒耐藥變異等均是影響肝癌術后復發的危險因素。因此，選擇速效、低耐藥核苷類藥物非常重要。由于肝癌患者術后復發率高，常需反復進行手術、TACE、放療、消融等治療，易引起HBV再激活，故主張長期抗病毒治療。HBV相關肝癌患者長期應用核苷類藥物抗病毒治療可降低肝癌術后遠期復發率，提高存活率，是肝癌患者綜合治療的重要組成部分。

4.2 再激活HBV的風險藥物 肝癌中很多常見的臨床方案和藥物會引起HBV的再激活，根據美國胃腸病協會指南總結的可能重新激活HBV藥物分為高危風險藥物、中危風險藥物以及低危風險藥物。臨床上使用這些藥物需要監測和預防性使用抗病毒治療以降低再激活風險[37]。

高危風險藥物：如果接受蒽環類藥物、中高劑量皮質類固醇激素>4周等治療，超過10%的現癥感染或已康復的乙型肝炎感染者將出現較高的HBV再激活風險；中危風險藥物：任何接受HBsAg陰性，抗-HBc陽性者使用蒽環類或中高劑量皮質類固醇激素>4周等治療的康復或現癥感染者將面臨中度風險的HBV再激活；低危風險藥物：導致低于1%的患者發生HBV再激活的藥物(HBsAg陰性，抗-HBc陽性者使用低劑量皮質類固醇激素>4周等)。

4.3 再激活HBV的治療 除了藥物，肝癌治療中的臨床方案也會引起HBV的再激活，如肝臟的外科切除，局部消融以及介入化療等方案，都會不同程度地引起HBV的再激活[15]。

4.4 抗病毒治療藥物 據《HBV/HCV相關性肝細胞癌抗病毒治療專家共識》[37]，具體治療方案如下：HBV相關性肝癌患者建議優先選擇強效高耐藥屏障藥物(恩替卡韋或替諾福韋酯)。肝癌手術后進行抗病毒治療可為肝癌患者帶來顯著的生存獲益，無論是中位無疾病進展生存期還是總生存期，接受抗病毒治療的患者都比對照組顯著延長。