雄激素性脫發的發病機制與治療進展 *

孫建林, 呂新翔

(1.內蒙古醫科大學 內蒙古呼和浩特010059; 2.內蒙古醫科大學附屬醫院)

1 雄激素性脫發概述

雄激素性脫發(androgenetic alopecia,AGA),又稱男性型脫發,是最常見的進行性脫發類型,影響到全世界50%的男性和10%的女性。AGA是一種具有不同嚴重程度、發病年齡和頭皮部位脫發的多基因病。在男性中,脫發通常涉及顳葉和頂葉區域,同時保留枕骨區,呈特征性的“馬蹄鐵”型[1]。而女性AGA病人發病較男性遲,禿發一般較輕,進展也較男性慢,主要表現為頭皮中央毛發進行性減少和變細,少部分表現為彌漫性頭發變稀,但前發際線一般不受影響,早期表現一般不易被察覺[2]。

2 發病機制

2.1 毛發的生長周期

平均每個人大約有100000多個頭皮毛發軸,人發軸的平均壽命約為3.5a,月平均壽命約為0.05。毛發生長周期有3個主要階段:生長期、退行期和休止期。生長期平均為2～7a,退行期約為2～4wk,休止期約為3mo。人體近84%的頭皮毛發處于生長期,1%～2%處于退行期,10%～15%處于休止期[3]。而脫發的根本原因在于毛發整體生長周期的改變,表現為生長期縮短,導致毛發在退行期和休止期過早消退。隨著新頭發的生長,毛囊的直徑和正在發育的毛發軸的直徑逐漸減小。隨著每一個生長周期,生長期進一步縮短,導致毛發逐漸微型化,并最終導致脫發。就目前關于AGA發病機制的研究作一綜述。

2.2 雄激素受體(AR)及5-a還原酶

現在的觀點普遍認為AGA病人血循環中雄激素水平正常,是由于AR表達的增加,導致頭皮毛囊對循環雄激素異常敏感的結果。雄激素通過改變毛囊內間充質-上皮細胞的相互作用,從而影響毛發的生長、真皮乳頭大小、真皮乳頭細胞、角質形成細胞及黑素細胞的活性[4]。5-a還原酶有兩種亞型,即Ⅰ型和Ⅱ型,催化循環中睪酮(T)轉化為二氫睪酮(DHT),后者與AR的親和力是T的五倍。而這兩種異構體在雄激素的代謝中發揮一定的作用。

2.3 遺傳機制

雄激素性脫發的遺傳機制是復雜的。澳大利亞和丹麥的兩項雙胞胎研究表明,AGA在很大程度上是由遺傳因素決定的,遺傳力在80%～95%左右[5]。而且最近在AGA中進行的全基因組關聯研究中已經在X染色體上發現了強關聯信號。AR基因和EDA 2 R(位于Xq11-q12)均顯示AGA的強信號。然而,基因效應尚未在女性AGA中得到證實。Prodi[6]等研究發現X染色體上的AR和EDA 2 R基因與AGA密切相關。位于EDA 2 R的SNP rs1385699顯示出最佳的關聯信號(P=3.9×10-19),而位于AR的rs6152中的變異則表現出較低的顯著性(P=4.17×10-12)。雖然EDA 2 R在AGA中的作用尚不清楚,但統計分析表明,EDA 2 R和AR標記的關聯似乎是連鎖不平衡的結果。因此,X染色體上AR的位置和EDA 2 R的強關聯信號突出了母系在雄激素遺傳脫發中的重要性。

2.4 分子機制

由上可知,AGA病人血清中雄激素水平是正常的,故一般認為AGA中雄激素的致病基礎是由靶細胞內的胞內信號介導的,與AGA發病有關的分子機制主要集中在以下幾方面:

2.4.1Wnt/β-catenin 信號通路 Wnt信號一般活躍,參與各種組織的早期發育、生長和維持,被認為是毛囊發育和毛囊再生的首要信號。現有的Wnt/β-catenin信號通路模型如下所述。在正常情況下,胞外Wnt配體與其細胞表面受體FZD和LRP結合的同時與軸突蛋白、腺瘤病蛋白(APC)、糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)、酪蛋白激酶1(CK1)、蛋白磷酸酶2A(PP2 A)以及位于細胞質中的E3-泛素連接酶(β-TrCP)與β-catenin結合組成受體復合物誘導胞內信號級聯,進而保護β-catenin不被蛋白酶體降解,它聚集在胞質中,可被轉運到細胞核中,作為其他轉錄因子的輔助因子,誘導Wnt轉錄靶點的表達,使毛發再生[7]。

Leiros等[8]在2012年發現DHT和AR信號通過激活毛乳頭細胞中的糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β),后者通過磷酸化β-catenin使其降解,從而抑制經典的Wnt通路。而GSK-3β的活性是通過DHT抑制其在Ser-9處的磷酸化增強的。研究表明,毛乳頭細胞中的GSK-3β激活可抑制毛囊干細胞在AGA中的分化,進而抑制毛發生長。某小組在2017年進行的一項研究中發現,毛乳頭細胞在DHT的刺激下可以下調Wnt激動劑Wnt 5 a和Wnt 10 b,而上調Wnt拮抗劑DKK-1[9]。DKK-1是一種天然的Wnt抑制劑,它破壞Wnt誘導的脆性LRP復合物的形成。由此可知,毛囊干細胞在AGA中的分化受損是雄激素調節Wnt激動劑和拮抗劑在毛乳頭細胞中的表達平衡所介導的。

此外,在禿頭頭皮毛囊真皮乳頭中,CXXC型鋅指蛋白5(CXXC5)作為Wnt的負調節因子也能抑制毛乳頭細胞中Wnt的活性。國外的一項研究發現,Wnt 3 a可誘導CXXC5表達,隨后破壞了β-catenin的穩定性,進而抑制Wnt通路[10]。因此,Wnt通路中的任何異常調節都會導致毛發生長紊亂。

2.4.2TGFβ/激活素/BMP信號通路 Li等[11]在2003年的一項研究中發現,TGFβ/激活素/BMP信號在皮膚形態發生、分化和更新過程中起了作用。在TGF-β家族中,TGFβ-2被證明是毛囊發育必需的,而β-1則是毛囊進入退行期所必需的。激活素也被證明在毛囊發育中起著至關重要的作用,如敲除激活素配體、表達激活素拮抗劑、卵泡抑素,或表達占主導地位的負激活素受體IB,這些都會導致毛囊發育或循環異常。

2.4.3Shh/Gli信號通路 Shh/Gli(膠質瘤相關癌基因同源基因)通過促進毛囊細胞休止期-生長期的轉化和表皮生長,調節胚胎期毛囊的發育,從而影響成人毛囊的循環和生長。研究發現,攜帶突變型Shh的小鼠有小的毛乳頭,其特征是存在異常的毛囊細胞,無法維持正常的毛發形態?？筍hh單克隆抗體能夠抑制小鼠毛發生長,說明Shh信號在促進毛發生長中的重要作用[12]。

2.4.4ERK通路 ERK通路已被證實可影響細胞的功能,包括細胞增殖和凋亡。一些與毛發生長有關的激活因子,如血管內皮生長因子、胎盤生長因子和腺苷,已顯示出由ERK介導的毛發生長效應[13]。

2.5 微炎癥機制

微炎癥在雄激素性脫發發病機制中的作用已經得到證實。Jaworsky等進行研究發現毛囊炎性細胞浸潤會導致毛囊周圍區進行性纖維化,導致毛囊干細胞受損,正常頭發循環受損,最終導致脫發。一項最近的研究表明,雄激素與AR相互作用可通過DNA損傷誘導毛乳頭細胞過早衰老,釋放細胞碎片后最終可能引起炎癥反應[14]。

3 治療進展

目前治療AGA的方法多種多樣,盡管毛發移植或外科手術或假發是一些病人的可行選擇,但許多未經美國FDA批準的用于治療AGA的方法已經問世,其中包括局部配方、口服補充劑、處方藥以及激光。

3.1 藥物治療

目前有兩種FDA批準的藥物,用于治療男性和女性型脫發,但其作用機制和給藥途徑不同。

米諾地爾是一種鈣通道開放劑,已被批準為女性2%的溶液和男性5%的溶液或泡沫,在世界大多數地區無需處方即可在藥店購買。大規模的研究發現,在接受治療的人中,有80%～90%的人可以阻止脫發,大約50%的人頭發變得明顯濃密。它的副作用包括頭皮發紅和鱗屑,還有女性的多毛癥-主要發生在太陽穴,很少引起接觸性皮炎[15]。

非那雄胺是氮雜甾化合物家族的一員,最初用于治療良性前列腺肥大,并于1997年獲得FDA批準,口服劑量為1毫克,用于治療男性型AGA。最初的隨機安慰劑對照試驗表明,與安慰劑相比,長時間使用非那雄胺的副作用最小,除了引起性欲、勃起/射精功能障礙外。目前,FDA還沒有批準將其用于治療女性型脫發。由于非那雄胺會導致男性胎兒的女性化,因此在育齡婦女中是禁用的,除非采取有效的節育措施[16]。

3.2 富血小板血漿(PRP)

富血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP)已經被用于治療創傷愈合、糖尿病足潰瘍、骨關節炎和皮膚再生等疾病。PRP是多種細胞因子和生長因子共同作用的產物,其中血管內皮生長因子(VEGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、胰島素樣生長因子(IGF)和轉化生長因子(TGF)參與了AGA的毛發修復。這些生長因子可能刺激位于毛乳頭凸起區的干細胞,進而激活頭發周期的增殖期,并負責毛囊單位的生長。因此,PRP療法可能是AGA病人頭發恢復的一種潛在的治療方法[17]。

然而,PRP促進毛發生長的確切作用機制尚未完全明確。Li等人利用體內和體外模型研究了PRP對毛發生長的影響。據報道,活化的PRP通過激活細胞外信號相關激酶(ERK)和蛋白激酶B(Akt,一種抗凋亡信號分子)信號轉導來誘導毛乳頭細胞的增殖。表皮生長因子(EGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)在PRP中上調ERK通路,導致與細胞增殖和分化有關的基因轉錄增加。此外,在體外與PRP共同培養的人毛乳頭細胞中,觀察到B細胞淋巴瘤-2(一種抗凋亡蛋白)的表達增加。因此,激活的PRP被認為通過延長生長期的長度和防止細胞凋亡和進入退行期而影響頭發的循環[18]。

3.3 激光治療

目前,低強度激光治療(low-level laser therapy,LLLT)已被批準作為一種新的治療AGA的方法。然而,LLLT如何在體內促進毛發生長尚未闡明。許多已發表的研究表明,LLLT在創傷愈合、神經病理性疼痛、抗炎、關節康復、甚至耳鳴等臨床應用中都是有效的。LLLT可促進傷口修復,促進成纖維細胞遷移、膠原沉積和新生血管形成。到目前為止,已有2個離體、8個動物和12個已發表的臨床研究對LLLT的影響進行了評估,特別是在紅藍光譜上評估了LLLT對脫發的影響[19]。在13個臨床研究中,11個研究了LLLT裝置(梳子、頭盔和帽子)對男性和女性AGA的療效,2個研究了斑禿。然而,LLLT如何促進毛發生長和治療脫發的機制尚不清楚。有人認為,LLLT通過增加線粒體呼吸和細胞能量,以三磷酸腺苷(ATP)和一氧化氮(NO)的形式刺激毛囊生長,延長生長期,改善微血管循環,減輕炎癥反應,進而促進毛發生長[20]。

4 結語

AGA的發病機制研究目前主要集中在雄激素、基因作用及分子機制等方面,但分子機制的研究是一個熱點。目前對于AGA的治療主要包括局部外用藥、口服藥物、激光治療及毛發移植等,但都存在療程長,病人依從性差等問題,而PRP治療脫發副作用似乎是最小的,今后可能在改善AGA的癥狀方面具有重要的應用前景。因此,分子機制的研究以及PRP對于今后開發更為理想的AGA治療策略具有十分重要的意義。