布魯氏菌病關節炎的研究進展 *

段治宇, 王 勇, 李鴻斌

(內蒙古醫科大學附屬醫院風濕免疫科,內蒙古呼和浩特010050)

布魯氏菌病(brucellosis,簡稱布病)又稱馬爾他熱,是由布魯氏菌(brucella)引起的自然疫源性人畜共患傳染病。布病有多種臨床表現,從無癥狀到涉及多個器官的嚴重疾病。在其急性期(最初2mo)缺乏診斷和治療會導致細菌持續存在并進展到亞急性期(2～12mo)和慢性期(超過12mo)[1],可引起各種并發癥,影響骨骼系統、中樞神經系統等,其中骨關節受累是布病最常見的并發癥[2]。布魯氏菌病關節炎(brucellosis arthritis)的發病率約2%～65%,受累關節嚴重時可影響生活質量,給社會造成了巨大的經濟負擔[3]。本文就布魯氏菌病關節炎的受累關節分布、免疫學致病機制和伴發自身免疫抗體異常以及治療予以概述,為布魯氏菌病關節炎的治療提供理論依據。

1 布魯氏菌病關節炎的關節受累

1.1 骨關節受累是布病最常見的并發癥

布病急性期的病人,主要表現為發熱、關節痛等;處于慢性期的病人,主要表現為關節部位的損害等[4]。慢性期病人的關節痛比例高于急性期病人。急性期病人多為小關節痛,為游走性疼痛,常對稱發生,呈錐刺樣;慢性期病人多為大關節痛,相對固定,很少對稱,多為鈍痛,可能會出現大關節強直、僵硬、變形[5]。骨關節受累是布病最常見的并發癥,據報道有10%～85%的布病病人,其關節均受到影響[6，11]。

1.2 受累關節的分布特點

骨關節受累中最常見的是外周關節炎、骶髂關節炎和脊椎炎[3]。外周關節炎最常見,以負重關節為主,單關節炎和多關節炎均可見。其次為骶髂關節炎、脊柱炎。骶髂關節炎常見于年輕病人,外周關節炎和脊柱炎則常見于高齡病人[11]。布魯氏菌病脊柱炎的發病率為6%～58%[12],腰椎最常受累,多為L4～5,其次是胸椎、頸椎和腰骶部[11]。在一項對2041例布病病人的研究中,骨關節受累為1380例(68%),其中外周關節炎(57%),脊柱炎(20%)和骶髂關節炎(2%);與慢性病例相比,慢性(87%)和亞急性(77%)病例的骨關節受累更為明顯。一項土耳其的調查發現[13],周圍關節炎(56.5%)的發生率比骶髂關節炎(24.6%)和脊柱炎(12.3%)高。其他一些關于布病關節受累分布的研究(見表1)[10,12～14]。

2 布魯氏菌病關節炎的免疫學致病機制

布魯氏菌侵入機體后導致機體感染,誘發機體產生防御性應答-抗感染免疫。某些病原體感染機體后,除導致機體局部或全身炎癥癥狀外,還可導致機體免疫功能異常,常可引起自身免疫反應乃至自身免疫病[15，16]。

2.1 布魯氏菌-宿主之間相互作用

布魯氏菌進入機體后首先經黏附后侵入宿主細胞,中性粒細胞是抵御感染的第一道防線,在吞噬布魯氏菌后釋放出裂解酶以及活性氧物質來清除細菌,雖然能夠殺死大部分細菌,但是一些布魯氏菌可以產生抵抗。巨噬細胞是第二道防線,也是布魯氏菌復制的生態位。進入巨噬細胞后,細菌被細胞內的一系列殺菌化學物質和自由基攻擊。但布魯氏菌中各種毒力因子使其主動和被動的逃避先天免疫機制,在巨噬細胞內含有細菌的吞噬小體中存活、復制并持續存在,并導致慢性布病[1]。

表1 布魯氏菌病關節炎受累關節分布

2.2 先天免疫機制

先天免疫中,自噬導致細胞內病原體消除是其主要機制之一,通過Toll-樣受體(Toll-like receptor,TLR)信號通路和分泌1型輔助T細胞(helper T cell,Th)細胞因子如干擾素γ(interferon gamma,IFN-γ)來誘導自噬。TLR2,TLR4和TLR9是布魯氏菌識別中最重要的受體。TLR通過激活宿主免疫反應、募集樹突狀細胞(dendritic cell,DC)和效應T淋巴細胞(T lymphocyte,簡稱T細胞)以及上調主要組織相容性復合物(major histocompatibility complexes,MHC)I和II在控制布魯氏菌感染起關鍵作用。巨噬細胞和DC在控制對布魯氏菌的初始反應中起關鍵作用。先天淋巴細胞包括自然殺傷(natural killer,NK)細胞,NK T細胞和γδT細胞,結合了先天免疫和適應性免疫,它們能夠識別沒有MHC限制的非抗原肽。在人類中,布魯氏菌的特異性磷酸抗原在感染早期階段激活Vγ9Vδ2T細胞,通過顆粒和Fas配體介導的細胞毒性、巨噬細胞活化、IFN-γ產生和分泌顆粒溶素和抗菌肽來抑制布魯氏菌細胞內存活[1]。

2.3 適應性免疫機制

適應性免疫是抗原特異性反應。在吞噬后,MHC-I和II相關細菌肽被呈遞給T細胞,被T細胞受體識別。吞噬細菌激活抗原呈遞細胞(antigen-presenting cell,APC)以分泌IL-12,這是將初始T細胞分化成Th1所必需的。Th1細胞產生IL-2和IFN-γ。布魯氏菌感染早期Th1細胞水平較高,后期為Th2細胞,產生IL-4、5、10和13。CD4+T細胞、CD8+T細胞等均可以產生IFN-γ,IFN-γ通過激活巨噬細胞而產生抗菌作用,增加APC的抗原呈遞和共刺激分子的表達,動員細胞毒性T細胞(cytotoxic T cell,CTL)介導的細胞毒性和細胞凋亡。因此,IFN-γ是啟動針對布魯氏菌的免疫應答的關鍵細胞因子。任何Th1反應的紊亂都可以導致布病的發展和不良預后。此外,隨著IL-5和轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)產生增加,IFN-γ產生減少說明布病向慢性期轉化。CD8+CTL誘導Fas或穿孔素介導細胞毒性和分泌IFN-γ,從而參與免疫應答。B淋巴細胞(B lymphocyte,簡稱B細胞)作為中和劑和調理素,是體液免疫中的關鍵細胞。B細胞的主要功能是產生免疫球蛋白,可促進APC介導的吞噬作用,激活補體系統,導致細胞毒性的產生。Goenka等人假設了B細胞可以增加布魯氏菌感染中IFN-γ的產生并清除感染。他們還發現IL-10和TGF-β可以對清除感染產生積極影響。活化的B細胞壽命較長,布魯氏菌感染可激活B細胞。同時,B細胞作為布魯氏菌的載體細胞長期存在。布魯氏菌感染的B細胞中大量產生的TGF-β證明了B細胞與慢性布病有關[1]。

2.4 布魯氏菌病關節炎的免疫機制

布病持續超過1a則進入慢性期,在慢性布病的早期階段可見骨關節變化[1]。對人類慢性布病骨關節的組織學研究發現炎性反應可導致不同程度的骨質破壞和淋巴細胞浸潤。B細胞與骨細胞關系緊密,布魯氏菌病關節炎導致感染的骨與關節細胞發現有B細胞浸潤[3]。在布魯氏菌病所引起的關節炎中,caspase-1和caspase-11在早期階段可引起關節炎癥以及促炎細胞因子的分泌。隨后,這些酶將會控制關節處的布魯氏菌感染。IL-1R對關節腫脹的影響不大,但IL-18參與了關節腫脹的發生和關節感染的控制過程[1]。

3 布魯氏菌病關節炎與自身免疫抗體

3.1 布病與自身免疫抗體

布魯氏菌可作為免疫反應的刺激因子,在感染期間自身免疫現象也增加。在一項關于布病病人網狀內皮器官中自身抗體的研究中,顯示了布病發病過程中的自身免疫過程。冷球蛋白血癥、自身免疫性肝炎等是布病自身免疫的臨床表現。布病的自身抗體水平已在少數研究中得到評估,可伴發自身免疫抗體的異常。Zahra等、Norton等、Al-Eissa等的研究都報道了布病中自身免疫抗體的高檢出率。研究表明,布病可能是一種刺激性的免疫反應,這可能是引起自身免疫抗體陽性的原因。布病病人的自身抗體陽性率高于正常人群,從臨床角度來看,這些發現非常重要[17]。

3.2 布魯氏菌病關節炎與自身免疫抗體的相關性

Zahra的研究中還發現60%的RF(rheumatoid factor)陽性病人和75%的ACPA(Anti-cyclic citrullinated peptide antibody)陽性病人有骨骼受累[17]。在Gokhan的一項研究中[18],研究了布病病人的ACPA陽性率,各組間ACPA陽性率差異有統計學意義,單關節受累的ACPA陽性率高于多關節受累的病人。ACPA可能通過對B細胞的免疫反應而誘導和維持,在治療后ACPA轉為正常證實了這一說法,ACPA可能是布魯氏菌病關節炎診斷的積極標志。總之,布病病人ACPA陽性是關節受累的相關因素。更重要的是,在沒有任何其他傳染病的情況下ACPA的陽性可以對布魯氏菌病關節炎的診斷提供依據。

4 布魯氏菌病關節炎的治療進展

我國衛生部2012年頒布由首都醫科大學附屬北京地壇醫院制定的《布魯氏菌病診療

指南(試行)》[4],該指南強調用藥要遵循早期、聯合、足量和足療程的原則,為了防止布魯氏菌病關節炎的發生或復發,用藥可持續治療2～3個療程。在一項研究中[19]顯示,對于急性或者亞急性病人,如不能給予及時、有效治療,將發展為局限性布病,多出現骨關節的損傷且出現嚴重的功能性障礙,此時臨床治療效果較差。骨關節受累的病人比其他系統并發癥的病人有更高的治療失敗率[2]。有證據證明布病中關節癥狀的免疫炎癥反應作用,包括布魯氏菌病關節炎病人激素治療的有效性[26]。我科在臨床上也發現一些布魯氏菌病關節炎病人應用指南推薦方案治療后療效不佳,使用激素和(或)免疫抑制劑后關節炎的癥狀得以改善。

4 展望

綜上所述,布魯氏菌病關節炎為布病最常見的并發癥,可引起自身免疫反應,可伴發自身免疫抗體的異常。一些長病程布病病人關節炎治療效果不佳,可導致骨關節損傷且伴有嚴重的功能障礙。我科在臨床上發現一些布魯氏菌病關節炎病人使用激素和(或)免疫抑制劑后關節炎的癥狀得以改善。因此,我們要更深入的研究布魯氏菌病關節炎的免疫學機制及與自身免疫抗體的相關性,尋找新的治療方案從而更有效地降低骨損傷。