基于名醫(yī)驗(yàn)案探討卵巢早衰用藥規(guī)律

李蘭 鐘達(dá)源 楊開鋒 肖小芹

[摘要] 目的 通過收集名中醫(yī)治療卵巢功能早衰（POF）病例，分析其組方規(guī)律，為臨床治療提供選方用藥和思路借鑒。 方法 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫中POF的名醫(yī)驗(yàn)案，以主題詞為“卵巢早衰”檢索CNKI數(shù)據(jù)庫自建庫至2020年2月所收錄文獻(xiàn)，以藥物使用頻次、性味歸經(jīng)、及Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果為觀察指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果 共納入文獻(xiàn)103篇，篩選出112個(gè)中藥復(fù)方，涉及165味中藥。詞頻最高的藥物是熟地、菟絲子、當(dāng)歸、淫羊藿、枸杞等。使用藥物在四氣中所占比重由大到小依次為溫、平、寒、涼、熱。使用藥物在五味中所占比重由大到小依次為甘、苦、辛、酸、澀、咸、淡。藥物使用歸經(jīng)頻次由多到少依次為：肝、腎、脾、肺、心。Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則計(jì)算結(jié)果顯示規(guī)則支持最高為：熟地、當(dāng)歸配伍以及熟地、當(dāng)歸、菟絲子配伍。 結(jié)論 本病病因多為腎虛為主，兼夾肝郁、瘀血阻滯，病屬虛實(shí)夾雜，以虛為主。治法當(dāng)以補(bǔ)腎填精為基本治則，以調(diào)補(bǔ)氣血、養(yǎng)血疏肝為重要治法。

[關(guān)鍵詞] 卵巢功能早衰;數(shù)據(jù)挖掘;文獻(xiàn)研究;關(guān)聯(lián)分析

[中圖分類號] R271.19? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（c）-0165-04

Exploration the medication rules of premature ovarian failure based on the proven records of famous doctors

LI Lan? ?ZHONG Dayuan? ?YANG Kaifeng? ?XIAO Xiaoqin

College of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Hu′nan University of Chinese Medicine， Hu′nan Province， Changsha? ?410208， China

[Abstract] Objective To collect cases of premature ovarian failure （POF） treated by famous traditional Chinese medicine doctors， and to analyze the rules of formulating prescriptions， to provide reference for the selection of prescriptions and ideas for clinical treatment. Methods A computer search of proven records of famous doctors in treating POF included in the China National Knowledge Infrastructure （CNKI） database， with the subject term “premature ovarian failure” searched for documents collected from the establishment of the database until February 2020. Statistical analysis based on the frequency of drug use， nature and flavour， channel tropism of the drugs and the results of Apriori association rules as observation indicators. Results A total of 103 papers and 112 prescriptions were included， and 165 herbs were involved. The herbs listed in usage frequency from high to low were Radix Rehmanniae Preparata， Semen Cuscutae， Radix Angelicae Sinensis， Herba Epimendii， Fructus Lycii. Four nature of drugs listed from high to low were warm， clam， cold， cool， hot. The proportion of five flavors from high to low were sweet， bitter， pungent， sour， astringent， salty， tasteless. The frequency of drug used in descending order were liver， kidney， spleen， lung， heart. Apriori association rules showed that the highest rule support were Radix Rehmanniae Preparata combined with Radix Angelicae Sinensis， Radix Rehmanniae Preparata combined with Radix Angelicae Sinensis and Semen Cuscutae. Conclusion The mainly etiology of POF are deficiency of kidney and sometimes with stagnation of liver and blood stasis. The disease is intermingled deficiency and excess， mainly deficiency. The treatment principles are strengthening and nourishing marrow and essence， and combined with benefiting qi and nourishing blood， and dispersing stagnated liver qi.

[Key words] Premature ovarian failure; Data mining; Literature research; Association analysis

卵巢功能早衰（POF）指女性40歲前出現(xiàn)卵巢功能衰竭，低雌激素和高促性腺激素狀態(tài)[1]。其臨床表現(xiàn)主要為停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，原發(fā)或繼發(fā)不孕，也可出現(xiàn)潮熱、盜汗、陰道干澀等雌激素缺乏癥狀，還會發(fā)生骨質(zhì)疏松、癡呆及心血管疾病等風(fēng)險(xiǎn)[2-4]。POF的病因復(fù)雜，機(jī)制尚未清楚。目前，POF的臨床治療主要是通過激素替代療法（HRT）等方法，刺激排卵、促進(jìn)卵泡發(fā)育，以達(dá)到促進(jìn)卵泡發(fā)育和排出，恢復(fù)月經(jīng)周期的目的[5-6]。但臨床使用雌、孕激素有局限，存在副作用較多、遠(yuǎn)期療效欠佳等弊端，糖尿病、血栓性疾病、激素依賴性腫瘤等患者均禁用，且會增加子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌患病的風(fēng)險(xiǎn)[7-9]。臨床研究表明[10-11]，中醫(yī)藥治療POF能夠降低西藥的副作用并且提高臨床效果。中藥復(fù)方治療疾病具有多靶點(diǎn)、多途徑等整體治療優(yōu)勢，但是由于病因、發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)復(fù)雜，臨床組方遣藥時(shí)不能很好把握中藥間的配伍關(guān)系。故挖掘中醫(yī)辨證治療POF的有效方藥及用藥規(guī)律，可為臨床提供合用藥配伍依據(jù)，具有重要意義。

本研究基于已發(fā)表的名醫(yī)驗(yàn)案文獻(xiàn)，分析其方劑中藥物使用頻次、性味歸經(jīng)及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，探討名醫(yī)辨治POF的思路，挖掘藥物間的配伍規(guī)律，進(jìn)一步反證POF的病因、發(fā)病機(jī)制及理法治則，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以主題詞為“卵巢早衰”檢索中國知網(wǎng)（CNKI）自建庫至2020年2月所收錄文獻(xiàn)，納入名醫(yī)驗(yàn)案文獻(xiàn)，排除治療措施為針灸或針劑、丸散等非湯劑復(fù)方的文獻(xiàn)。搜集、整理相關(guān)的論文中臨床辨治POF的處方用藥。

1.2 數(shù)據(jù)篩選與整理

對上述納入文獻(xiàn)方劑進(jìn)行篩選，若復(fù)方組成相同則只錄入1次。通過2名研究人員核對篩選并進(jìn)行審核，確保數(shù)據(jù)納入的準(zhǔn)確性，從而提高分析結(jié)果的可靠性。此次篩選共納入明確治療POF的中藥復(fù)方112首。

1.3 數(shù)據(jù)處理及分析

將文獻(xiàn)檢索所得的112首中藥復(fù)方錄入Excel 2010軟件，建立POF文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，參照全國高等中醫(yī)藥院校“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[12]規(guī)范統(tǒng)一中藥名稱，如“元胡”規(guī)范為“延胡索”，并參照其進(jìn)行性味歸經(jīng)、分類等。統(tǒng)計(jì)各個(gè)中藥的詞頻，并將詞頻從高到低進(jìn)行排序，并對其性味、歸經(jīng)等由高到低排序。通過SPSS 12.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘，觀察各中藥之間的配伍關(guān)系，設(shè)置支持度>20%、置信度>80%，最大前項(xiàng)數(shù)為3對中藥配伍進(jìn)行二階、三階過濾分析，探索內(nèi)在處方規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻次統(tǒng)計(jì)

經(jīng)過文獻(xiàn)檢索及篩選，最終納入文獻(xiàn)103篇，共篩選出112首中藥復(fù)方，涉及165味中藥，藥物總詞頻1671次。使用頻次前10位的藥物依次為：熟地、菟絲子、當(dāng)歸、淫羊藿、枸杞、山茱萸、山藥、甘草、白芍、茯苓。藥物使用頻次≥30次的統(tǒng)計(jì)。見表1。

2.2藥物性味歸經(jīng)頻次分析

將納入數(shù)據(jù)進(jìn)行四氣、五味、歸經(jīng)的頻次分析，使用藥物在四氣中所占比重由大到小依次為：溫（673次）、平（492次）、寒（411次）、涼（72次）、熱（27次）。使用藥物在五味中所占比重由大到小依次為：甘（1174次）、苦（576次）、辛（563次）、酸（212次）、澀（96次）、咸（95次）、淡（56次）。藥物使用歸經(jīng)頻次由多到少依次為：肝（1154次）、腎（955次）、脾（611次）、肺（483次）、心（474次）、胃（224次）、膽（107次）、膀胱（67次）、心包（62次）、大腸（43次）、三焦（41次）、小腸（14次）。

2.3 藥物功效分類頻次統(tǒng)計(jì)

將納入的中藥按作用分類可分為18類，其中出現(xiàn)頻次最多的為補(bǔ)虛藥（985次），占比58.95%。其次依次為活血化瘀藥、清熱藥、理氣藥、解表藥、利水滲濕藥等。見表2。

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對中藥配伍進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)分析，共獲得46條中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（顯示前20條），將所得結(jié)果按關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行排序，居前5位的藥物依次為：熟地、當(dāng)歸，熟地、菟絲子+當(dāng)歸，菟絲子、枸杞，菟絲子、枸杞+熟地，菟絲子、枸杞+當(dāng)歸。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果見表3。核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖見圖1。

3 討論

中醫(yī)未明確提及POF這一病名，但根據(jù)其臨床癥狀及表現(xiàn)可歸為“閉經(jīng)”“經(jīng)斷前后諸癥”“婦人臟躁”“不孕”等范疇。本研究納入探析以西醫(yī)診斷為“卵巢早衰”為準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

3.1 腎虛是主要發(fā)病機(jī)制，與肝、脾功能失調(diào)密切相關(guān)

根據(jù)上述統(tǒng)計(jì)分析歸納出，在藥物歸經(jīng)使用頻次中以入肝、腎經(jīng)的藥物使用頻次最高，由此可初步看出中醫(yī)名家以肝腎辨治POF的規(guī)律。《素問·上古通天論》云：“女子……二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”《傅青主女科》亦云“經(jīng)水出諸于腎”，提示女子月經(jīng)來潮、妊娠皆與腎、天癸、胞宮、沖任密切相關(guān);腎藏精，腎精及腎氣是天癸產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，若腎陽不足、精血虧虛則天癸無以為至，月經(jīng)不行，無法受孕;若腎陰不足則易經(jīng)血干涸、地道閉塞不通，腎陰不足亦不能上濟(jì)于心，心火亢盛不能下交于腎，心腎不交而致本病[13-14]。且女子以肝為先天，肝藏血，為經(jīng)血生化之源，若肝血不足則常致月經(jīng)量少甚至閉經(jīng);肝主疏泄，氣行則血行，若肝氣疏泄失常、肝氣郁結(jié)則易導(dǎo)致血行不暢甚至停滯為瘀[15]。女子月經(jīng)的來潮是腎氣閉藏與肝氣疏泄相互協(xié)調(diào)的結(jié)果[16]。肝腎同源，腎精與肝血可相互滋生、轉(zhuǎn)化;肝主疏泄，腎主封藏，二者疏泄封藏互用、藏泄有節(jié)，可保證并調(diào)節(jié)女子的月經(jīng)來潮。若肝血不足或肝氣疏泄不暢，腎精虧損，或肝腎虧虛而致肝陽上亢之“水不涵木”，則容易表現(xiàn)為停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)、原發(fā)或繼發(fā)不孕，出現(xiàn)煩熱、盜汗、陰道干澀等癥狀[17]。脾為后天之本，氣血生化之源，若脾胃虛弱則無力化生氣血，不能充養(yǎng)先天腎精，兩臟皆虛則可出現(xiàn)未老先衰致精虧血少，經(jīng)水減少、閉塞，導(dǎo)致本病[18];若肝氣郁結(jié)，木克脾土，影響中焦運(yùn)化，也可致后天氣血生化無力，漸致月經(jīng)量少甚至閉經(jīng)。檢索發(fā)現(xiàn)使用藥物在四氣中溫性藥物占比最大，在五味中甘味藥物占比最大。從所用藥物四氣、五味、歸經(jīng)看，這與臨床普遍對POF腎虛為主、肝脾臟腑功能失調(diào)的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識是相一致的。

3.2 補(bǔ)腎填精、調(diào)補(bǔ)氣血、配合養(yǎng)血疏肝為基本治療方法

本研究顯示，臨床病例中藥物使用頻次前10位依次為：熟地、菟絲子、當(dāng)歸、淫羊藿、枸杞、山茱萸、山藥、甘草、白芍、茯苓。按藥物功效分類，使用最多頻次為補(bǔ)虛藥。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果可見常以熟地、當(dāng)歸、枸杞、菟絲子等相配伍。中醫(yī)治療POF多以補(bǔ)腎填精為主，兼活血、疏肝，與其病因、發(fā)病機(jī)制一致。《素問·陰陽大象論》云：“形不足者，溫之以氣;精不足者，補(bǔ)之以味。”名家治療POF緊抓其病因、發(fā)病機(jī)制，以補(bǔ)腎填精作為治療本病的基礎(chǔ)。肝氣郁結(jié)等因素則會導(dǎo)致經(jīng)血瘀阻胞宮，血海不能滿溢而致閉經(jīng)，且瘀血阻絡(luò)又可影響腎氣、腎陽、腎陰的正常功能，影響肝氣疏泄，使病情進(jìn)一步加重[19]。故此時(shí)則應(yīng)重視調(diào)達(dá)肝氣使肝氣疏泄，氣行則血行，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)心理干預(yù)，重視對患者的心理疏導(dǎo)[20]。滋腎常用性甘、微溫之熟地，歸肝、腎經(jīng)，不僅善于活血，更可補(bǔ)肝腎之陰，為補(bǔ)肝腎之要藥;溫陽多用菟絲子、淫羊藿等，配合紫河車、鹿角霜等血肉有情之品，以達(dá)陰中求陽之功。當(dāng)歸甘、辛，性溫，入肝、心、脾經(jīng)，善于補(bǔ)血，且長于活血行滯，常與香附、柴胡等配伍，共奏滋腎養(yǎng)血、疏肝行經(jīng)之效[21-23]。中醫(yī)認(rèn)為女性生殖主要由“腎-天癸-沖任-胞宮軸”調(diào)控，而其與西醫(yī)所說“下丘腦-垂體-卵巢軸”在一定程度上呈現(xiàn)對應(yīng)關(guān)系[24]。從現(xiàn)代藥理學(xué)來說，某些補(bǔ)腎藥物如巴戟天、山茱萸、菟絲子、枸杞等具有類激素樣作用，該類中藥可以通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能，改變性激素及受體水平等促進(jìn)卵泡發(fā)育及排卵[25-26]，從而改善內(nèi)分泌紊亂，形成新的動態(tài)平衡。

綜上所述，POF雖證型復(fù)雜，兼雜癥狀多，但其臨床治療仍有規(guī)律可循。臨床辨證論治以腎虛為其根本，兼肝脾二臟不調(diào)，治療以補(bǔ)腎健脾、疏肝活血為主，并重視充養(yǎng)沖任氣血。

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（收稿日期：2020-04-02）

[基金項(xiàng)目] 湖南省教育廳資助科研項(xiàng)目（19A377）;湖南省中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)項(xiàng)目（201815）。

[作者簡介] 李蘭（1995.3-），女，湖南中醫(yī)藥大學(xué)2018級中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)專業(yè)在讀碩士研究生;研究方向：生殖安全性及發(fā)育障礙。

[通訊作者] 肖小芹（1963.5-），男，醫(yī)學(xué)博士，教授，碩士生導(dǎo)師;研究方向：生殖安全性及發(fā)育障礙。