化療聯(lián)合免疫是未來食管癌治療的發(fā)展方向

潘鋒

食管癌是我國五大惡性腫瘤之一，由于缺乏有效的治療藥物目前我國食管癌患者整體5年生存率低于30%。歐洲中部時間9月21日，在西班牙馬德里舉行的歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會上，食管癌領(lǐng)域重磅級國際研究“Keynote-590研究”以口頭報告形式正式發(fā)布，北京大學腫瘤醫(yī)院副院長、消化腫瘤內(nèi)科主任沈琳教授團隊是該研究的中國區(qū)組長單位。

9月6日“北京癌癥防治學會食管癌專業(yè)委員會成立大會暨食管癌綜合治療研討會”在北京舉行，沈琳教授在接受采訪時介紹了我國食管癌診療現(xiàn)狀和免疫治療研究進展。沈琳教授強調(diào)，免疫治療的蓬勃發(fā)展為提高食管癌療效帶來了新的機遇和挑戰(zhàn)。Keynote-590是今年ESMO年會上食管癌領(lǐng)域的最大的亮點，研究結(jié)果證實了化療聯(lián)合免疫治療在食管癌一線治療中的地位，徹底打破了食管癌近20年來治療沒有進展的僵局，化療聯(lián)合免疫治療將是未來食管癌治療的發(fā)展方向。

東西方存在顯著差異

沈琳教授說，我國是食管癌發(fā)病大國，來自世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國食管癌患病率和死亡率均位列全球第五位，新發(fā)患者和死亡患者都占到全球的51%～55%，約70%的食管鱗癌患者首診即為晚期，喪失了手術(shù)根治機會。食管有兩種上皮細胞類型，一種是鱗狀上皮，一種是腺上皮，我國90%以上食管癌病理表現(xiàn)為鱗狀上皮細胞癌。近20年來晚期食管鱗癌的一線治療一直未有突破，患者常規(guī)接受順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，中位無進展生存時間為4～6個月，中位生存時間約為10個月，遠遠不能滿足臨床治療需求。

沈琳教授介紹，多項研究顯示東西方食管癌具有明顯不同的基因突變譜，可以說東西方的食管癌是兩種不同的疾病。以往西方研究人員和臨床醫(yī)生雖然承認東西方食管癌在發(fā)病部位、病理類型、發(fā)病誘因等方面存在差異，但對于東西方人群食管癌的治療方案也應(yīng)有所差異并不完全認同。而程序性死亡分子（PD-1）免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗用于既往一線化療出現(xiàn)進展的復(fù)發(fā)，或轉(zhuǎn)移型食管癌的Keynote-181研究結(jié)果，徹底改變了西方學者的觀點。

Keynote-181是一項全球性的Ⅲ期臨床研究，除了入組歐美人群外還包括亞洲人群，中國也有一個單獨的隊列。亞組對比分析結(jié)果顯示，帕博利珠單抗治療PD-L1高表達的中國食管癌帶來的總生存（OS）獲益，較非中國的亞洲其他地區(qū)的人群更大，且整體亞洲人群的OS獲益好于歐美人群，Keynote-181使用同一種標準同一種研究方法，得到了東西方人群對免疫治療有不同的療效，印證了東西方食管癌存在的差異。

沈琳教授介紹說，近年來免疫治療的蓬勃發(fā)展特別是PD-1單抗的應(yīng)用，使晚期食管癌治療和患者生存結(jié)局發(fā)生了巨大的變化，2019年Keynote-181、ATTRACTION-3、ESCORT三大臨床研究更是確立了PD-1單抗在食管鱗癌二線治療中的作用和地位。三項研究都聚焦東西方人群存在的明顯差異，除Keynote-181研究外，ATTRACTION-3研究中約96%的患者為亞洲人群，ESCORT研究納入的是中國晚期食管鱗癌患者，從上述三項研究中都可以不同程度地觀察到，亞洲食管癌人群免疫治療獲益優(yōu)于非亞洲人群，中國人群獲益優(yōu)于其他亞洲人群。

沈琳教授說，不同于亞洲人群，歐美人群中食管腺癌的發(fā)生率更高，最新發(fā)布的Keynote-590研究不僅納入了亞洲人群，也同時入組了非亞洲人群，納入了部分胃食管結(jié)合部腺癌患者。結(jié)果顯示，OS和PFS的生存獲益在亞洲人群、非亞洲人群、食管鱗狀細胞癌（ESCC）和腺癌，在不同的亞組中均有獲益體現(xiàn)，其中亞洲人群在OS和PFS方面的獲益更為顯著，Keynote-590奠定了化療聯(lián)合免疫治療在一線晚期食管癌治療中的作用和地位。

Keynote-590研究亮點

沈琳教授介紹，Keynote-590是一項探索帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療食管癌的全球多中心、隨機、對照、雙盲、Ⅲ期臨床研究，研究共納入749例局部晚期/不可切除或轉(zhuǎn)移性腺癌、ESCC或Siewert 1型食管胃交界腺癌（EGJ），其中食管鱗癌548例。該研究旨在探索PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑和5-氟尿嘧啶（5-FU），對比順鉑和5FU一線治療不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌的療效和安全性。主要研究終點是OS、PFS，次要研究終點是客觀緩解率（ORR），持續(xù)緩解時間（DOR）以及安全性和耐受性等。Keynote-590臨床研究設(shè)計精細，考慮到了食管癌在東西方人種上的差異，根據(jù)食管鱗癌或腺癌，亞洲或非亞洲人群做了分層分析，還根據(jù)PD-L1表達情況對人群做了分層分析，并且還結(jié)合病理類型和PD-L1表達情況增加了PD-L1聯(lián)合陽性評分（CPS）≥10分的食管鱗癌人群分析。

749例患者隨機分配，一組為帕博利珠單抗200 mg、q3w、至多35個周期聯(lián)合化療組，簡稱P+C組，共373例;另一組為安慰劑+化療組，簡稱C組，共376例。兩組的基線臨床病理特征基本均衡，亞洲區(qū)域患者均在52.4%～52.5%，鱗癌患者占72.9%～73.5%，PD-L1聯(lián)合陽性評分（CPS）≥10分的比例為49.9%～52.4%。研究結(jié)果顯示，在總體人群中P+C組的生存時間明顯優(yōu)于C組，中位生存時間（mOS）為12.4個月對9.8個月;進一步分析在PD-L1高表達CPS≥10分的患者中，P+C組的生存優(yōu)勢更加顯著，為13.5個月對9.4個月。

亞組分析發(fā)現(xiàn)，在食管腺癌亞組中P+C組患者的生存時間對比C組有一定延長，但并未達統(tǒng)計學差異;而在食管鱗癌亞組中，P+C組的生存獲益顯著優(yōu)于C組，mOS為12.6個月對9.8個月;特別是在PD-L1高表達CPS≥10分的食管鱗癌中，P+C組的獲益優(yōu)勢就更加明顯，為13.9個月對8.8個月。在無進展生存時間（PFS）方面，所有人群、PD-L1高表達CPS≥10分人群、食管鱗癌人群均達到研究終點，在這三個人群中P+C組的PFS都顯著優(yōu)于C組。所有人群mPFS為6.3個月對5.8個月，PD-L1高表達CPS≥10分人群為7.5個月對5.5個月，食管鱗癌人群為6.3個月對5.8個月。近期療效方面，P+C組的客觀有效率較高，為45%對29.3%，應(yīng)答響應(yīng)時間明顯延長，為8.3個月對6個月。治療相關(guān)不良事件兩組間差別并不顯著，免疫聯(lián)合化療的不良反應(yīng)譜并未因瘤腫和人群的不同產(chǎn)生差異，與其他實體瘤研究中的不良反應(yīng)類似。

沈琳教授表示，Keynote-590證明帕博利珠單抗聯(lián)合化療較單純化療可以為包括ESCC、腺癌、EGJ等所有晚期食管癌患者帶來OS、PFS、ORR、DOR的明顯生存獲益且安全可管理，這一聯(lián)合治療模式的優(yōu)勢無可爭議，化療聯(lián)合免疫將成為食管癌患者新的一線標準治療。食管鱗治療多年停滯不前，Keynote-590結(jié)果的發(fā)布標志著免疫治療在食管癌治療探索中取得了重大突破。

有待探索的問題

沈琳教授認為，鑒于食管鱗癌的高度異質(zhì)性和地域差異，針對我國晚期食管鱗癌患者在選擇一線治療方案時應(yīng)持慎重態(tài)度，仍有一些問題還有待進一步探索。

一是Keynote-590研究入組的患者同時包括了食管鱗癌和腺癌，但這兩種類型的腫瘤有著截然不同的發(fā)病機制、分子分型、生物學行為和預(yù)后特點，因此應(yīng)理性看待研究結(jié)果，需重點深入分析鱗癌亞組的結(jié)果以便更好地指導(dǎo)對中國患者的治療。此外，鱗癌和腺癌患者中PD-L1的具體表達情況和療效，兩組中帕博利珠單抗和化療的具體暴露劑量，不同病理類型中亞洲人群和歐美人群的具體療效及PD-L1的表達等問題，都會對后續(xù)臨床實踐產(chǎn)生一定的影響。

二是雖然化療聯(lián)合免疫治療在所有人群、ESCC和PD-L1高表達人群均達到了研究終點，但研究中也發(fā)現(xiàn)食管癌患者一線接受5-FU或順鉑聯(lián)合免疫治療的有效率僅為45%，這與既往一線化療的療效相近，這也提示仍有很大一部分患者目前還不能從化療聯(lián)合免疫治療中獲益，選擇有效的預(yù)測標志物就顯得至關(guān)重要。此前的Keynote-181研究表明，PD-L1高表達CPS≥10分的患者，帕博利珠單抗與化療相比顯示出了明顯生存優(yōu)勢，近期有效率達到21.5%。Keynote-590研究同樣發(fā)現(xiàn)，PD-L1高表達CPS≥10分的鱗癌患者接受化療聯(lián)合免疫治療的HR明顯低于全部人群，這些都提示PD-L1高表達的患者能從化療聯(lián)合免疫治療中更多獲得生存獲益。但在不久前發(fā)表的針對我國食管癌一線替雷利珠單抗聯(lián)合化療的Ⅱ期臨床研究中，7例PR患者中有3例PD-L1表達<1%，在臨床中也可以看到PD-L1低表達患者在接受化療聯(lián)合免疫治療后同樣達到臨床完全緩解，提示PD-L1低表達或不表達的食管癌患者也可以從化療聯(lián)合免疫治療中獲益，因此要審慎看待PD-L1表達在食管癌聯(lián)合治療中的預(yù)測作用。

第三， 當前食管癌的標準一線化療方案為鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶或者紫杉醇，Keynote-590中的聯(lián)合化療方案是“鉑類+氟尿嘧啶“，而我國食管癌患者更多接受的是“紫杉醇+順鉑”治療。雖然這兩種方案對晚期食管癌患者的PFS和OS影響相似，但“紫杉醇+順鉑”的近期有效率可高出10%～20%，而這能否給患者帶來更多的生存獲益目前尚不得而知，期待有類似的臨床研究。既往有限的研究發(fā)現(xiàn)食管癌患者經(jīng)過鉑類藥物聯(lián)合紫衫醇化療后，外周血TCR多樣性增加，但也有報道發(fā)現(xiàn)“紫杉醇+順鉑”可降低食管癌患者PD-L1表達，因此PD-1單抗能否和化療起到協(xié)同效應(yīng)，還需要深入了解化療后食管癌微環(huán)境變化并據(jù)此開展嚴謹和精準的臨床探索和驗證性研究。

此外，Keynote-590研究亞組分析結(jié)果顯示，雖然在PFS方面食管腺癌患者能從帕博利珠單抗聯(lián)合化療中明顯獲益，但患者的OS延長并未顯示出明顯的統(tǒng)計學差異，同樣，Keynote-181研究也發(fā)現(xiàn)食管腺癌的獲益并未得到廣泛認可，免疫聯(lián)合化療在晚期食管腺癌和胃食管結(jié)合部腺癌中的作用尚需進一步研究來證實。

加強多學科合作

沈琳教授指出，免疫治療的興起和蓬勃發(fā)展給內(nèi)科醫(yī)生提供了更廣闊空間，但也必須清醒地認識到食管癌治療不能單打獨斗，多學科綜合診療對于提高食管癌治療成功率的重要性日益凸顯，食管癌治療仍需要綜合治療，需要內(nèi)科、外科、放療科、影像、病理科等學科的醫(yī)生和基礎(chǔ)醫(yī)學研究者的多學科合作探索。北京癌癥防治學會食管癌專業(yè)委員會是一個以“自強、創(chuàng)新、合作”為核心宗旨打造的臨床科研和交流平臺，專委會將團結(jié)全國食管癌專家學者和臨床醫(yī)生，逐步開展更多高質(zhì)量、有中國特色的多中心臨床研究，推廣并提高食管癌多學綜合診療水平，引領(lǐng)我國食管癌診治方向，助力提升食管癌5年生存率，為世界食管癌研究貢獻中國力量。

沈琳教授說，外科手術(shù)切除仍然是目前食管癌主要的治療方法，但外科治療存在兩大問題，一是由于食管癌早期癥狀不明顯以及缺乏系統(tǒng)的食管癌的早期篩查方法，食管癌患者確診多已是中晚期，多數(shù)患者在初診時已發(fā)展至局部進展期，因此失去了手術(shù)根治的機會。二是即便是能做手術(shù)，手術(shù)后的復(fù)發(fā)率仍比較高，因此這兩大“瓶頸”降低了手術(shù)根治性切除的有效性。為了提高手術(shù)切除的有效率和預(yù)防復(fù)發(fā)，術(shù)前同步化療、放療或放化療正在成為標準治療，對于不可切除的食管癌根治性同步放化療也是標準方案。但在國內(nèi)的臨床實踐中放化療以后再去做手術(shù)的患者很少，因為放化療帶來的并發(fā)癥可能會影響手術(shù)的實施。因此，當前十分需要一個符合中國國情的治療策略來提升手術(shù)的根治率或預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，這就需要多學科團隊共同合作，找到適合中國人群的優(yōu)效方案。如果免疫治療對于中國鱗癌人群效果更好，能否采用免疫聯(lián)合化療方案作為術(shù)前新輔助方案、或免疫聯(lián)合放療方案、或針對PD-L1高表達人群給予術(shù)后免疫單藥維持治療等，都值得進一步探索。

沈琳教授指出，Keynote-590帶來的一個重要啟示是，在進行食管癌研究的臨床試驗設(shè)計時要考量食管癌的病理類型和地域差異，同時在化療方案的優(yōu)化、開發(fā)新型免疫藥物、篩選聯(lián)合免疫治療獲益人群等方面仍需做進一步的探索。而Keynote-181研究用同一種標準、同一種研究方法得到的東西方人群對免疫治療的不同療效，提示未來任何涉及食管癌的藥物臨床研究設(shè)計都應(yīng)按地域隨機分層，并針對亞洲和非亞洲人群獨立進行分析研究。

沈琳教授解釋道，食管癌的地域差異非常顯著，Keynote-590亞組分析結(jié)果顯示亞洲食管癌患者從化療聯(lián)合免疫治療中的獲益明顯優(yōu)于非亞洲患者，這與Keynote-181中全人群的結(jié)果十分相似，這可能與亞洲地區(qū)大部分食管癌病理類型為鱗癌有關(guān)，也可能與中國、日韓和歐美食管鱗癌在病因、分子病理學特征、免疫微環(huán)境等方面均存在明顯的差異以及不同的治療反應(yīng)性相關(guān)，期待有更多的針對中國、日韓和歐美等不同區(qū)域食管鱗癌中PD-L1等分子特征和免疫微環(huán)境的探索并結(jié)合療效進行深入分析。

沈琳教授說，Keynote-590研究對臨床實踐的影響非常明確，研究顯示，免疫聯(lián)合化療可將所有人群的死亡風險降低27%，而在ESCC患者 PD-L1高表達CPS≥10分的患者中更是降低了43%，較既往食管癌的臨床研究有著明顯優(yōu)勢。Keynote-590的結(jié)果毫無疑問必將改變?nèi)蚴彻馨┲委熤改希缑绹鴩⒕C合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南、ESMO指南、亞洲和中國臨床實踐指南等。

“Keynote-590研究獲得成功不是終點而是一個全新的起點，如何優(yōu)化聯(lián)合化療方案是未來重要的研究方向。”沈琳教授說。

專家簡介

沈琳，女，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任北京大學腫瘤醫(yī)院副院長，北京市腫瘤防治研究所副所長，消化腫瘤內(nèi)科主任。亞洲胃癌診療指南及GIST診療指南中國起草者，國家衛(wèi)健委胃癌/結(jié)直腸癌診療規(guī)范的執(zhí)筆人與組長，中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)委員會秘書長，中國臨床腫瘤學會臨床研究專家委員會主任委員，北京癌癥防治學會理事會輪值理事長。