中樞神經系統：胰島素及其類似物的靶點和應用

宋振強

天津醫科大學朱憲彝紀念醫院糖尿病足診療中心，天津 300134

多年以來，對胰島素的研究大多關注其對外周靶點（如肝臟、骨骼肌和脂肪組織）的作用，包括促進對血液中葡萄糖的攝取，在肝臟抑制糖原異生和糖原分解，并促進糖原生成和抑制肝臟葡萄糖生成等。基于這些機制，胰島素在外周可起到降低餐后高血糖和維持血糖正常的作用。而近年的研究發現，胰島素的作用靶點并不局限于外周，中樞神經系統（Central Nervous System，CNS）的很多部位存在能與胰島素結合的受體，中樞胰島素信號傳導通路在能量和葡萄糖代謝平衡以及認知記憶等眾多方面發揮關鍵作用［1］。本文將闡述胰島素在CNS的生理作用、作用缺陷、藥理干預等方面的研究現狀，并展望胰島素中樞作用的臨床應用前景。

1 胰島素在CNS的生理作用

眾所周知，胰島素是在外周由胰島β細胞產生，CNS中的胰島素水平遠遠低于血液循環，但兩者密切相關。胰島素由外周進入CNS的途徑主要有兩條：（1）通過選擇性載體介導的轉運系統穿越血腦屏障（Blood-brain Barrier，BBB）進入腦組織；（2）在無BBB的腦室周圍區域，通過擴散方式經血-腦脊液屏障進入腦組織。此外，胰島素也有可能在腦內重新合成［2］。

胰島素進入腦組織，與胰島素受體（Insulin Receptor，IR）結合后發揮信號傳導效應。研究顯示，腦部的胰島素敏感區域包括下丘腦、前額葉、海馬、梭狀回等，其中下丘腦是全身代謝的核心調控部位，主管對進食和全身能量穩態的調節；前額葉負責抑制進食和整合感覺信息；海馬參與介導胰島素對記憶形成的效應；梭狀回負責物體識別（包括食物）、正向情緒加工和獎勵等［3］。

胰島素與受體結合后的信號通過磷脂酰肌醇3激酶（Phosphoinositide 3-kinase，PI3K）和蛋白激酶AKT，調節代謝神經多肽基因的轉錄和神經元興奮性［3］。這些神經元中的胰島素信號傳遞至腦的其他區域和外周組織，如脂肪組織和肝臟等，以協調食物攝入、全身能量消耗和葡萄糖代謝。胰島素的中樞作用主要表現在以下幾個方面：

1.1 抑制食欲動物研究發現，于小鼠第三腦室注射胰島素，可以減少食物攝入［4］。胰島素對食欲和能量攝入的控制主要是通過下丘腦相關神經元達成的。下丘腦臨近第三腦室底部的弓狀核包含調節食物攝入、能量消耗和葡萄糖穩態的神經元。刺豚鼠相關肽（Agouti-related Peptide，AgRP）神經元是一種合成代謝神經元，表達神經肽Y（Neuropeptide Y，NPY）和AgRP，具有刺激食物攝入和減少能量消耗的效應，可促進體重增加。弓狀核的阿黑皮素原（Pro-opiomelanocortin，POMC）神經元是一種分解代謝神經元，與NPY/AgRP神經元來源的神經纖維支配相同的下丘腦區域，表達POMC和α-促黑色素細胞激素（α-melanocyte Stimulating Hormone,α-MSH），具有抑制食欲和增加能量消耗的效應，促進體重減輕的效應［5］。

胰島素和瘦素在調節食欲方面具有協同作用。AgRP神經元和POMC神經元表面均有胰島素受體（IR）和瘦素受體的表達，而胰島素和瘦素均有抑制AgRP神經元和刺激POMC神經元的作用。當胰島素和瘦素的信號輸入減少時，POMC神經元受抑制，AgRP神經元激活，導致攝食增加［6］。

1.2 增加能量消耗對體重正常的健康受試者，通過間接測熱法發現，經鼻腔給予人胰島素后能增加餐后能量消耗。胰島素鼻腔給藥可繞過BBB，使胰島素直接經嗅神經進入腦室。胰島素鼻腔給藥增加腦部胰島素信號傳導，繼而增加對食物攝入的體溫調節和葡萄糖調節反應，提示胰島素的中樞作用參與人體全身能量穩態的控制［7］。

進一步的研究發現，胰島素可作用于下丘腦相關神經元，調節交感神經支配的脂肪組織產熱［8］。人體的白色脂肪組織（White Adipose Tissue，WAT）負責儲存多余的能量，而棕色脂肪組織（Brown Adipose Tissue，BAT）負責燃燒脂肪、釋放熱量，可介導適應性產熱（機體在寒冷和/或營養狀態改變情況下增加能量消耗的反應）。胰島素與中樞IR結合，抑制AgRP神經元和刺激POMC神經元，通過脂肪組織中的交感神經活性，促使WAT棕化和BAT分解，釋放熱量。

1.3 減少肝糖生成，調節外周糖代謝CNS的胰島素信號傳導也在外周葡萄糖代謝控制中發揮重要作用。動物研究發現，在第三腦室注射胰島素，可減少小鼠的肝糖生成，主要是由于糖異生減少［9］。而腦室給予ATP敏感性鉀離子通道（ATP-sensitive Potassium Channels，KATP）阻斷劑時，胰島素抑制肝糖異生的作用消失，提示KATP通道在下丘腦表達，并且可以在某些下丘腦神經元被胰島素激活，從而發揮對外周葡萄糖代謝的調節作用。另有研究發現，腦室內注射胰島素后，肝臟Kuffer細胞白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）分泌增加，而IL-6可以以旁分泌的形式作用于肝細胞，激活信號傳導子及轉錄激活子3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3，STAT3），從而抑制肝臟糖異生關鍵酶的基因表達，減少肝糖生成［10］。以上證據提示，中樞胰島素可通過激活下丘腦相關神經元，參與肝糖生成的過程，調節外周糖代謝。

1.4 改善全身胰島素敏感性中樞胰島素還可調控對外周胰島素的敏感性。使用高胰島素正糖鉗夾檢測的人體研究發現，胰島素經鼻噴霧給藥后，體重正常受試者的胰島素敏感性指數顯著增高，提示胰島素中樞給藥可提高全身胰島素敏感性［11］。進一步分析發現，腦源性外周胰島素敏感性改善與下丘腦活性和副交感神經輸出活性相關，提示胰島素是通過作用于下丘腦與副交感神經，調節全身胰島素敏感性。

綜上所述，中樞胰島素與IR結合啟動信號傳導系統，通過神經內分泌機制發揮對全身能量穩態和代謝的重要調節作用。因而不難理解，如發生CNS的胰島素作用缺陷，將對全身能量代謝產生重要影響。

2 CNS胰島素作用缺陷導致能量代謝失衡

CNS胰島素作用缺陷表現為胰島素向CNS的轉運減少和胰島素信號傳導障礙兩個方面。

研究發現，胰島素的腦脊液/血清比率與全身胰島素敏感性顯著相關，胰島素抵抗受試者中可見轉運到腦脊液的胰島素減少［12］。

胰島素在中樞的作用下降甚至缺失被稱為中樞胰島素抵抗［12］。從機制上講，這種胰島素作用下降或缺失可能是由于IR的下調、IR無法結合胰島素或胰島素信號通路異常所致。從功能上講，中樞胰島素抵抗表現為減弱或失去中樞和外周調節能量、代謝的能力［13］。例如，在飲食誘導的肥胖動物研究中，除胰島素進入弓狀核/下丘腦減少之外，還存在弓狀核中AgRP和POMC神經元對胰島素的反應性下降以及下丘腦IR信號傳導負向調節因子的表達增加，這些改變都會減弱胰島素信號傳導，導致胰島素抑制食物攝入、增加全身能量消耗、抑制肝糖生成的能力減弱。

由于中樞胰島素在調節能量代謝方面的重要作用，無論是中樞胰島素轉運減少還是信號傳導障礙，中樞胰島素作用缺陷導致傳達至外周的胰島素信號減少，都會引起一系列不良影響。中樞胰島素作用缺陷會顯著影響全身的能量和代謝平衡，導致對食欲的抑制作用減弱，攝食增加，引起肥胖、外周胰島素抵抗等代謝異常狀態；而外周胰島素抵抗的加重又會進一步加重胰島β細胞的負擔，促使發生β細胞功能衰竭；外周胰島素抵抗也會減少胰島素向中樞的轉運，導致進入腦部的胰島素減少，中樞胰島素作用不足。可見，中樞胰島素作用缺陷與外周胰島素抵抗相互影響，形成惡性循環［14］。因此認為，如能通過某種方式增強胰島素在中樞的作用，改善中樞胰島素抵抗，可能有助于打破能量代謝的惡性循環。

3 外源性胰島素對CNS作用的探索

已知胰島素經鼻腔給藥可繞過BBB直接進入中樞，但目前對人類的鼻腔給藥研究仍不夠成熟。經皮下或靜脈給予的胰島素制劑是否也會進入中樞并發揮中樞胰島素作用？對該問題尚未進行深入研究，但在糖尿病的胰島素治療中已積累了一些相關證據。

眾多臨床證據顯示，相較于其他胰島素，地特胰島素治療引起的體重增加顯著更少，是唯一具有體重優勢的基礎胰島素［15,16］。這可能與其在可以作用于中樞，調節能量攝入和消耗的作用有關。

地特胰島素是首個通過酰化反應將脂肪酸與胰島素分子結合而獲得的長效胰島素類似物，通過去除天然人胰島素B鏈30位的蘇氨酸，然后將14碳脂肪酸肉豆蔻酸連接到天然人胰島素B鏈29位的賴氨酸殘基上形成。這些結構特征導致地特胰島素與白蛋白可逆結合，半衰期延長［17,18］。研究發現，與NPH胰島素相比，地特胰島素在中樞達峰時間更短，峰值更高，作用時間更長；與甘精胰島素對比，地特胰島素的中樞濃度維持較高［19-21］。此外，動物研究提示，與人胰島素相比，地特胰島素能更快更強地激活下丘腦IR及其下游底物；通過高胰島素正糖鉗夾試驗，評價肥胖非糖尿病患者大腦胰島素敏感性的研究中，地特胰島素可恢復肥胖受試者的大腦皮層胰島素反應，改善大腦胰島素抵抗；一項納入15例健康受試者的隨機對照研究，觀察靜脈推注人胰島素和地特胰島素后，大腦對兩種胰島素的應答及用藥后受試者攝食情況的變化。研究顯示，與人胰島素相比，腦部對地特胰島素的應答更強，地特胰島素組食物攝入顯著減少［22］。由此可見，胰島素的中樞作用仍有很大值得探索的空間，未來在中樞胰島素治療的研究中，地特胰島素可能具有一定參考價值。

4 小結

綜上所述，胰島素的中樞能量和代謝調控作用已得到越來越多的關注。中樞胰島素抑制食欲、增加能量消耗、減少肝糖生成、增加外周胰島素敏感性和調節脂肪代謝的作用使其可能成為2型糖尿病、肥胖等代謝性疾病的治療新思路。如何遴選更易進入中樞的胰島素制劑和發揮胰島素在中樞的有利代謝影響將成為未來內分泌治療的一個新的研究方向。