維格列汀等DPP-4 抑制劑治療2 型糖尿病合并腎功能障礙的研究進展

張炯

四川省人民醫院腎內科，成都 610072

2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）是一種以胰島素抵抗和/或胰島素分泌減少導致的慢性高血糖為特征的嚴重代謝疾病［1-4］，而T2DM是慢性腎病的主要病因之一［5-9］，T2DM 患者即使不存在蛋白尿的情況下，其腎功能下降也增加了發生重大心血管不良事件和死亡的風險［10］。強化葡萄糖控制不僅可以降低微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的風險，還可以降低腎小球濾過率（Glomerular Filtration Rate，GFR）的下降率。二肽酰肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4，DPP-4）抑制劑能夠通過抑制胰高血糖素樣肽 1（Human Glucagon-like peptide-1,GLP-1）降解來改善血糖控制，且具有理想的安全性［10-14］。同時，DPP-4 抑制劑還可能具有減少蛋白尿的療效［10］。現以維格列汀等為例簡述DPP-4 抑制劑對T2DM 腎功能保護作用的相關研究。

1 維格列汀保護腎功能的相關動物實驗

1.1 維格列汀對肝臟缺血再灌注后腎損傷的保護作用Sherif 等［15］為考察維格列汀對肝和腎缺血再灌注動物模型是否具有肝腎保護作用，將Wistar 雄性大鼠分為假手術組、缺血再灌注組和維格列汀+缺血再灌注組，后者以10 mg/kg 腹腔注射維格列汀10 d。除腎和肝組織樣本外，血液樣本還用于生化和組織病理學研究。肝缺血再灌注組血清肌酐、血尿素氮、肝酶、腎組織一氧化氮、丙二醛、腫瘤壞死因子-α 水平明顯升高，轉化生長因子-β（Transforming Growth Factor β，TGF-β）、Smad 2、Smad 3 和α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth Muscle Actin，α-SMA）表達明顯升高，腎臟過氧化氫酶含量較假手術組明顯降低。缺血再灌注組肝、腎組織呈現病理學異常。維格列汀顯著改善了這些生化指標和組織病理學改變。該研究首次證明TGF-β/Smad/α-SMA 基因表達的上調參與了肝臟缺血再灌注后腎損傷的發病機制，維格列汀通過阻斷這些基因的表達而起到改善腎損傷的作用。

1.2 維格列汀和阿托伐他汀聯合治療優于單藥治療的腎保護肥胖患者血脂異常和胰島素抵抗可導致脂質毒性和細胞損傷。腎脂毒性與脂質代謝受損有關，通過激活炎癥、纖維化和細胞凋亡而引起腎損害。Thongnak 等［16］在高脂高果糖飲食誘導的胰島素抵抗條件下，觀察了DPP-4 抑制劑維格列汀和阿托伐他汀聯合治療對腎功能不全和腎損傷相關腎脂毒性的影響。研究中，雄性Wistar 大鼠以高脂飲食喂養，并給予10%果糖飲水16 周。然后，將大鼠分為未治療組、維格列汀治療組、阿托伐他汀治療組和維格列汀+阿托伐他汀聯合治療組，治療周期共4 周。結果表明，聯合治療能明顯改善高脂高果糖飲食大鼠的胰島素抵抗、血脂異常和腎臟形態學改變。值得注意的是，聯合治療通過增加脂肪酸氧化，降低脂肪酸轉運蛋白和脂肪酸合成，使腎脂代謝得到更大改善，從而減少了高脂高果糖飲食大鼠腎臟脂質的積累。研究結果表明，維格列汀和阿托伐他汀聯合治療組通過減輕腎臟炎癥、纖維化和凋亡等途徑降低腎臟脂質毒性，其療效顯著高于其他單一治療組。

1.3 維生素D3聯合治療可增強維格列汀腎保護作用Wahba 等［17］的研究旨在闡明氧化應激、炎癥、凋亡和促纖維化信號通路之間的相互作用，并將胰島素抵抗與慢性腎病聯系起來。同時，研究維格列汀或維生素D3在果糖/鹽誘導的胰島素抵抗大鼠模型中的腎保護作用。另一個目標是評估維生素D3增強維格列汀腎保護作用的潛在療效。試驗大鼠在果糖/食鹽攝入6 周后，出現空腹血糖、胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥、體重顯著增加、動脈粥樣硬化性血脂異常和高尿酸血癥的狀態。胰島素抵抗大鼠口服維格列汀［10 mg/（kg·d）］、維生素D3［10 mg/（kg·d）］或聯合用藥6 周。在治療12月后，未治療組大鼠腎功能明顯下降，腎臟氧化應激、炎癥、凋亡和纖維化改變、腎組織病理損害及膠原纖維沉積明顯增強。維格列汀和維生素D3可逆轉高尿酸血癥，發揮顯著的抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗纖維化作用，而維生素D3作為預防胰島素抵抗所致腎病的一種輔助治療藥物，值得進一步研究。

2 維格列汀保護腎功能的相關臨床試驗

2.1 胰島素聯合維格列汀的腎功能保護作用Bayrasheva等［18］的隨機對照試驗探討了維格列汀對胰島素治療的T2DM 患者腎臟功能的影響。研究者將47 例胰島素治療的非蛋白尿、血糖控制理想的T2DM患者，隨機分為T2DM 組和估算的GFR ≥60 mL/（min·1.73 m2）組，分別給予胰島素治療（對照組）和胰島素+維格列汀聯合治療（VIG 組）。在治療前和治療6個月后，研究者用血清肌酐（Serum Creatinine，EGFRcreat）、胱抑素C（Cystatin C，EGFRcys）和兩者合并（eGFRcret-cys）、尿肌酐調節白蛋白（Urinary Creatinine-adjusted Excretion of Albumin，UACR）、Ⅳ型膠原（Type IV Collagen，uCol IV/Cr）和中性粒細胞明膠酶相關脂鈣蛋白（Type IV Collagen，uNGAL/Cr）來檢測GFR。兩組患者在年齡和性別上具有可比性［對照組：（60.1±6.1）歲，42.9% 男性；VIG 組：（60.8±5.2）歲，男性39.1%］。治療6 個月后，對照組主要評估指標無明顯變化。與對照組相比，VIG 組的HbA1c、舒張壓、低血糖頻率和高敏C 反應蛋白水平顯著降低；但eGFRcreat、UACR 和uNGAL/Cr 無明顯變化，而eGFRcys，eGFRcreat-cys 和uCol IV/Cr 變化顯著［分別為+7.0%（3.7～13.3）；+5.1%（1.4～8.5）；（-55.8～-24.4），P＜0.01］。相關分析和回歸分析顯示這些變化與血糖水平無關。上述結果表明，在T2DM 患者持續胰島素治療的基礎上中加入維格列汀可降低uCOIV/Cr，增加eGFRcys 和eGFRcreatcys，對T2DM 患者腎臟功能具有保護作用。

2.2 西格列汀與維格列汀等DPP-4抑制劑的腎功能保護比較Kanozawa 等［19］對T2DM 合并腎功能不全的患者進行了多中心、前瞻性、開放標記的臨床試驗，以評估西格列汀等多種DPP-4 抑制劑對T2DM 患者腎功能和血糖控制的有效性和安全性。研究者根據49 位T2DM 患者的腎功能狀況，以25 mg/d 或12.5 mg/d 的DPP-4 抑制劑西格列汀進行替換治療，上述患者此前接受過超過2 個月的維格列汀、阿格列汀或利拉利汀治療。6 個月內對患者腎功能、血糖控制及藥物費用進行評估。分析結果表明，非血液透析患者腎小球濾過率在更換治療方案后無顯著變化（n=29）。所有患者（包括血液透析患者）的HbA1c 水平均未發生改變（n=20）。活性胰高血糖素樣肽-1 水平及其他腎臟參數無明顯改變，未發現與藥物有關的不良反應。上述試驗結果表明，小劑量的西格列汀與其他全劑量DPP-4 抑制劑的有效性和安全性相似。

3 總結與展望

維格列汀等DPP-4 抑制劑是T2DM 合并低GFR 患者改善血糖控制的更為理想選擇。在中重度腎功能衰竭患者中有大量的證據表明維格列汀在療效和安全性方面有很好的臨床表現。特別是在適當的劑量調整下，維格列汀可使臨床上的重要指標HbA1c 顯著降低，且不增加增重和低血糖的風險，即使在嚴重的慢性腎病患者中也是如此［1］。糖尿病腎病患者隊列和小鼠模型的研究表明，DPP-4 活性還與尿白蛋白排泄有著密切的直接關系，研究證實DPP-4 抑制劑具有減少蛋白尿的能力，可改善幾種非糖尿病依賴性腎損害模型上的多種腎臟炎癥標志物，而這一療效與糖代謝作用無關［20］。移植后糖尿病是腎移植術后常見的嚴重并發癥，目前還沒有預防或延緩這種疾病的治療方法。為考察維格列汀短期治療是否可應用于移植后新發T2DM 的高危患者，Gaiffe 等［21］正在展開一項多中心、雙盲、安慰劑對照的隨機臨床試驗。該研究中接受第一次腎移植手術的患者來自法國的10 個移植中心。未來，更多大樣本量的臨床試驗將有助于臨床醫生更深入地了解維格列汀等DPP-4 抑制劑對腎功能保護作用。