維格列汀調節空腹血糖療效的研究進展

何志忠，王全興，白雅彬，鄭曉軍

泉州市中醫院內分泌科，福建 泉州 362000

二肽基肽酶-4（Depteptidyl Peptidase-4,DPP-4）抑制劑是一種新的以內分泌為基礎的治療2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）的藥物，該類藥物可增加胰高血糖素樣肽1（Human Glucagon-like peptide-1,GLP-1）的循環濃度［1-4］。GLP-1 在餐后被釋放，但會被DPP-4 迅速降解，而DPP-4 抑制劑可阻止GLP-1 的快速失活并改善血糖控制狀況，降低空腹血糖（Fasting Blood Glucose,FBG）水平［5-8］。

1 維格列汀聯合二甲雙胍降FBG 的效果

二甲雙胍是一種有效的口服降糖藥，具有良好的安全性，被廣泛用于T2DM 患者的一線治療［9-11］。Mak 等［12］的一項回顧性研究中，研究者采用分層抽樣方法，根據藥房記錄，對T2DM 患者進行了為期至少3 個月的DPP-4 抑制劑治療，并收集了關于人口、人體測量、抗糖尿病治療方式、實驗室和記錄結果的數據，其后分析糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）、FBG 和BMI 等指標的變化情況，且不良反應也被同時報道。研究共招募105 名患者，男性占49.5%，平均年齡為57 歲，平均HbA1c 為8.5%（69 mmol/mol），平均BMI 為29.5 kg/m2。至少50%的患者有超過10 年的T2DM 病史，其中超過三分之二的患者同時患有T2DM 和高血壓。其中，39例患者服用維格列汀。多數患者（90.4%）服用二甲雙胍，62.8%的患者采用固定劑量聯合用藥，其余患者采用更高劑量的二甲雙胍治療。使用DPP-4 抑制劑作為輔助藥物時，HbA1c 的平均降低率為0.9%（9 mmol/mol）（P＜0.000 1）；同時，FBG 平均降低率為1.15 mmol/L（19.82 mg/dL）（P=0.001），患者體重無顯著的變化（P=0.745）。研究中所報告的不良反應均未對患者造成重大傷害。

2 維格列汀聯合二甲雙胍及其他傳統降糖藥降FBG 的效果

為評估三種DPP-4 抑制劑（沙格列汀、西格列汀和維格列汀）雙重聯合傳統口服降糖藥治療T2DM患者的療效和安全性，Li 等［13］研究者展開了一項為期24 周、隨機、開放標簽、平行的臨床試驗，入組T2DM 患者HbA1c ≥7.5%但≤10%，他們接受了二甲雙胍和另一種傳統口服降糖藥（格列美脲、阿卡波糖或吡格列酮）的雙重聯合治療。207 例患者被隨機分為加用5 mg 沙格列汀組或100 mg 西格列汀每日1 次組，或50 mg 維格列汀每日2 次組，治療周期為24 周。研究者將考察HbA1c、FBG、2 h 餐后血糖（Two Hours Postprandial Blood Glucose，2 h PBG）、體重、BMI、低血糖發作及其他不良事件。

研究結果表明，24 周后各組HbA1c、FBG、2 h PBG 均顯著降低。其中，HbA1c 的降低情況為沙格列汀vs西格列汀vs維格列汀：HbA1c：-1.2%vs-1.3%vs-1.1%；FBG 的降低情況為沙格列汀vs西格列汀vs維格列汀：-1.8 mmol/Lvs-2.4 mmol/Lvs-1.5 mmol/L；2 h PBG 的降低情況為沙格列汀vs西格列汀vs維格列汀：-3.4 mmol/Lvs-3.7 mmol/Lvs-3.2 mmol/L。三組間HbA1c和2 h PBG的變化無顯著性差異（P＞0.05）。而維格列汀組降低幅度最大（P＜0.001），沙格列汀組最低（P＜0.001）。3 組患者HbA1c ＜7%的比例相近，分別為沙格列汀59%，維格列汀65%，西格列汀59%。輕度低血糖常見于3 組，分別為沙格列汀6%，維格列汀2%，西格列汀3%。

3 維格列汀在胰島素基礎上聯合二甲雙胍的降FBG效果

Ved 等［14］為評估維格列汀與二甲雙胍聯合應用于胰島素治療中的T2DM 患者的治療效果，研究者對300 名患者進行了聯合用藥分析。胰島素劑量均值從治療前（36.26±18.21）IU 降至治療結束時的（26.87±16.49）IU，差異有非常顯著的統計學意義（P＜0.000 1）。FBG 從（194.94±56.19）mg/dL 降至（124.93±30.11）mg/dL，差異有非常顯著的統計學意義（P＜0.000 1）。餐后血糖由治療前的287.60 mg/dL 降至172.05 mg/dL，HbA1c 從9.01%下降到7.65%，差異有顯著性（P＜0.000 1）。同時，平均體重由治療前的（71.23±11.06）kg 降至（70.06±10.62）kg，差異有顯著性（P＜0.000 1）。

4 維格列汀聯合α-葡萄糖苷酶抑制劑的降FBG效果

α-葡萄糖酶抑制劑是通過延緩腸道碳水化合物吸收來減少高血糖［15-17］。Su 等［18］為評估維格列汀聯合α-葡萄糖苷酶抑制劑治療T2DM 患者的療效，在2012 年1 月至11 月之間，選擇在α-葡萄糖苷酶抑制劑治療至少兩個月后且血糖控制較差的T2DM 的520 名患者進行了為期12 周的隨機對照試驗。這些患者在α-葡萄糖苷酶抑制劑治療后血糖控制不佳（HbA1c ＞6.5%，FBG ＞7.0 mmol/L），FBG 平均為（9.09±1.618）mmol/L。患者被隨機分為維格列汀組和安慰劑組，觀察治療前后FBG 等指標的變化。維格列汀組FBG 等水平較治療前明顯降低（P＜0.05），而安慰劑組未見FBG 水平的變化。維格列汀組12 周后FBG 等指標水平明顯低于安慰劑組。試驗前后或組間的體重和肝腎功能的比較沒有顯示出統計學意義。研究表明，維格列汀與α-葡萄糖苷酶抑制劑的聯合治療有效降低了T2DM 患者的FBG 等指標，并降低了血脂水平，而不會破壞肝腎功能或引起體重增加或血糖過低。因此，就安全性和功效而言，維格列汀和α-葡萄糖苷酶抑制劑的聯合使用被認為是T2DM患者的有效降糖療法。

5 維格列汀降FBG 效果的相關Meta 分析

在Aroda 等［19］的Meta 分析中，研究者檢索了MEDLINE、EMBASE、BIOSIS 和BIOSIS 試驗數據庫，以查找1990 年1 月1 日至2011 年6 月30 日期間發表的相關GLP-1、DPP-4 等的文獻，入組論文包括12～52 周的隨機對照試驗，并且以HbA1c的改變為主要終點。隨機效應Meta 分析模型檢測了HbA1c、FBG 和個體治療的體重，但沒有比較不同療法的療效。研究者最終篩選了362 項臨床研究進行分析，其中80 項符合要求被納入Meta 分析程序。DPP-4 抑制劑研究中的平均基線HbA1c 值為7.2%～9.3%。DPP-4 抑制劑的最大維持劑量與HbA1c 值的降低0.6%～1.1%有關。DPP-4 抑制劑的體重降低值大于0.2～0.6 kg。

Lo 等［20］為探討胰島素和其他藥物干預對糖尿病和慢性腎病患者降低血糖水平的有效性和安全性，通過對MEDLINE 和EMBASE、ICTRP 和ClinicalTrials.gov 的搜索以確定登記入組的相關研究。所有隨機對照試驗均旨在對腎小球濾過率（EGFR）＜60 mL/（min·1.73 m2）的糖尿病和慢性腎病患者的降糖治療方案與安慰劑/標準護理方案進行比較。錄入結果包括44 項研究（128 項記錄，13 036 名參與者），其中，13 項研究將DPP-4 抑制劑與安慰劑進行比較。結果發現，與安慰劑相比，DPP-4 抑制劑可降低HbA1c，但對FBG 影響不大或沒有影響。

6 總結與展望

上述研究表明，在二甲雙胍基礎上加入維格列汀是一種有效的控制血糖、降低胰島素劑量和體重的有效策略。維格列汀與α-葡萄糖苷酶抑制劑聯合用藥也可有效降低T2DM 患者的FBG 等指標。然而，DPP-4 抑制劑與安慰劑進行比較后發現，DPP-4 抑制劑可降低HbA1c，但對FBG 影響不大或沒有影響。未來，有必要設計更大規模的臨床試驗考察維格列汀等DPP-4 抑制劑對T2DM 患者FBG 指標的影響。