維格列汀與常見降糖藥聯合治療2 型糖尿病的研究進展

藍丹莉

龍巖市第二醫院，福建 龍巖 364000

2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）以β 細胞功能障礙［1-3］、較高的體質指數［4-6］、胰島素抵抗指數［7-9］等為主要的表型特征。在T2DM的治療指南中，建議將維格列汀等二肽基肽酶4 抑制劑作為二線或三線藥物［10］。與其他降糖藥相比，維格列汀等具有良好的藥物耐受性和安全性。那么，維格列汀與常見降糖藥聯合治療T2DM 的療效與安全性如何呢？本文將綜述相關研究成果。

1 維格列汀+二甲雙胍聯合治療的相關研究

1.1 維格列汀+二甲雙胍聯合用藥與其他聯合療法的比較Peng 等［11］以二甲雙胍為基礎，通過隨機對照試驗驗證了格列美脲、吡格列酮、艾塞那肽、格列本脲、羅格列酮和維格列汀6 種降血糖藥物在T2DM 中的不同療效。網絡薈萃分析結果表明，這6 種藥物均能降低HbA1c 水平。與其他方案相比，艾塞那肽+二甲雙胍聯合治療降低空腹血糖（Fasting Plasma Glucose，FPG）、空腹血漿胰島素（Fasting Plasma Insulin，FPI）、總膽固醇（Total Cholesterol，TC）和穩態模型評估胰島素抵抗指數（Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance Index，HOMAIR），且可提高高密度脂蛋白膽固醇（High-density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C）水平；維格列汀+二甲雙胍聯合用藥可降低FPI 和低密度脂蛋白膽固醇（Low-density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）水平；格列本脲+二甲雙胍聯合用藥可降低FPG 水平，且提高HDL-C 水平；格列美脲+二甲雙胍聯合用藥可降低TC 水平；羅格列酮+二甲雙胍聯合用藥可降低LDL-C 水平。研究結果表明，艾塞那肽+二甲雙胍和維格列汀+二甲雙胍聯合用藥對T2DM 有較好的療效，二者均能改善胰島素敏感性。

1.2 維格列汀+二甲雙胍聯合治療對氧化應激的影響氧化應激是活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）與抗氧化分子之間形成不平衡的結果［12］，與機體衰老和疾病發生相關［13］。為研究二甲雙胍+維格列汀聯合用藥對T2DM 患者的氧化應激指數（Oxidative Stress Index,OSI）的可能影響，Al-Kuraishy 等［14］在其病例對照研究中，將44 例接受二甲雙胍單藥治療（n=24）或二甲雙胍+維格列汀聯合治療（n=20）的T2DM 患者與健康對照（n=20）進行了比較研究。研究者評估了患者人體測量學變量和生化變量，包括體質指數、血壓譜、心臟指數、脂質譜、空腹血糖、空腹血清胰島素和血糖指數。此外，還確定了總氧化劑狀態（Total Oxidant Status，TOS），總抗氧化劑狀態（Total Antioxidant Status，TAS）和OSI。與對照組相比，T2DM 患者發生心臟代謝變化的風險更高（P=0.000 1），且T2DM 患者的TAS 較低，而TOS 和OSI 較高（P＜0.001）。與二甲雙胍單藥治療相比，二甲雙胍+維格列汀聯合治療組患者的TAS、TOS 和OSI 指標更理想（P＜0.05）。研究結果表明，二甲雙胍+維格列汀聯合治療比二甲雙胍單藥治療更有效地減輕T2DM 患者的OSI。

2 維格列汀+胰島素聯合治療的相關研究

2.1 維格列汀（加或未加二甲雙胍）可減少胰島素劑量為評估在胰島素治療基礎上維格列汀或維格列汀+二甲雙胍聯合治療T2DM 的有效性和安全性，Ebrashy 等［15］開展了一項為期12 周的前瞻性觀察性研究。在90 名患者中，88 名（93.6%）完成了這項研究。平均年齡為54.7 歲；男性為51.1%；T2DM病程為89.8個月；胰島素劑量為55.14 IU/d。12周時，維格列汀+二甲雙胍組（-1.3±0.9%，P＜0.000 1）和維格列汀組（-1.1±0.9%，P=0.000 1）HbA1c 指標均顯著降低。維格列汀+二甲雙胍組和維格列汀組分別有27.1%和11.1%的患者達到HbA1c ＜7%的治療目標。維格列汀+二甲雙胍組體重下降明顯（-2.5±7.3 kg，P=0.005 5），且胰島素給藥劑量顯著減少（-24.11±22.3 IU，P＜0.000 1）。8 名（8.9%）患者總計報告了11 例（12.2%）不良事件，而無低血糖事件。研究結果表明，在胰島素治療基礎上加/不加二甲雙胍的維格列汀聯合治療均可很好地控制T2DM 患者血糖，并表現出更為理想的耐受性。

2.2 維格列汀+胰島素聯合治療其低血糖事件風險更低為考察急性冠狀動脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）住院患者在常規皮下胰島素治療基礎上加維格列汀聯合治療是否可降低患者低血糖事件的風險，Dobrecky-Mery 等［16］的臨床試驗中，100例T2DM 合并ACS 患者在進入重癥心臟監護病房（Intensive Cardiac Care Unit，ICCU）期間接受了維格列汀聯合治療。患者被隨機分為兩組：皮下快速胰島素治療組和口服維格列汀聯合皮下胰島素組。該試驗是開放的，且沒有安慰劑對照組。研究結果顯示，胰島素單藥治療組發生低血糖事件8 例，胰島素+維格列汀聯合治療組無低血糖事件發生（P＜0.001）。與不穩定型心絞痛患者相比，急性心肌梗死患者發生的低血糖事件較多。血糖水平（P=0.462）和胰島素單位（P=0.639）無顯著性差異（P＞0.05）。上述試驗結果表明，將維格列汀添加至T2DM 合并ACS 患者的標準胰島素治療方案中，可以改善患者總體血糖控制，并可降低患者低血糖風險。

2.3 維格列汀+胰島素聯合治療可改善血液透析患者的血糖控制為探討在常規胰島素治療基礎上加維格列汀聯合治療對T2MD 血液透析患者血糖控制的影響，Munch 等［17］的研究中，將65 例接受常規胰島素治療的T2MD 血液透析患者［HbA1c（7.3%±1.1%）、年齡（70.5±8.5）歲］隨機分為兩組（1:1）。第一組采用常規胰島素方案（單純胰島素組）；第二組在常規胰島素治療基礎上，額外給予維格列汀50 mg/d 治療。與單純胰島素組相比，12 周連續血糖監測表明，維格列汀+胰島素組平均血糖下降幅度更大，但其組間差異不顯著［平均95%CI -0.96 mmol/L （-2.09～0.18）vs-0.29 mmol/L（-1.29～0.76），P=0.32］。同時，其HbA1c、糖化白蛋白和胰島素日劑量顯著降低［-0.6%+（-1.19～-0.1）］，P＜0.01），但發生嚴重低血糖或其他不良事件的風險并無顯著差異（P＞0.05）。上述結果表明，在常規胰島素治療的基礎上加入維格列汀，可以改善T2MD 血液透析患者的血糖控制，并具有良好的耐受性。

3 維格列汀+吡格列酮聯合治療臨床試驗的薈萃研究

Wang 等［18］的一項薈萃分析評估了維格列汀+吡格列酮對于T2DM 患者的有效性和安全性。分析顯示，與吡格列酮單藥治療相比，維格列汀+吡格列酮聯合治療組在研究結束時，其HbA1c［（中位數）-0.64%；-0.73～-0.55］和FPG［（中位數）-0.94 mmol/L；-1.12～-0.76］水平更顯著降低。研究還發現，維格列汀+吡格列酮聯合治療的療效與胰腺β細胞的改善功能有關。同時，安全性分析顯示，維格列汀+吡格列酮聯合治療的耐受性良好。

4 維格列汀與其他降糖藥聯合治療的療效與安全性

為評估維格列汀聯合其他常見口服抗糖尿病藥物（Oral Antidiabetic Drugs，OADs）的安全性和有效性，Hayashi 等［19］對日本T2DM 患者開展了一項為期52 周的觀察臨床試驗。在對3 006 例日本T2DM 患者的調查中，13.61%的患者報道了不良事件，2.20%的患者報告了嚴重不良事件。其中，雙胍類藥物二甲雙胍≥1 000 mg/d、二甲雙胍＜1 000 mg/d、噻唑烷衍生物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、快速作用胰島素分泌球蛋白（Glinides）或胰島素與維格列汀聯合用藥的不良事件/嚴重不良事件的發生頻率相似。與基線時患者數據相比，糖化血紅蛋白和空腹血糖的變化分別為（-0.76±1.27）%和（-23.3±57.3）mg/dL，與上述OAD 治療結果一致。該臨床試驗結果表明，在常見OAD 治療基礎上長期聯合維格列汀治療T2DM 在現實環境下是有效且安全的。

5 總結與展望

維格列汀作為新型降糖藥，與二甲雙胍、胰島素和吡格列酮等常見降糖藥聯合用藥具有較為理想的療效，對T2MD 患者的血糖控制有更顯著的改善，且具有良好的耐受性。維格列汀與常見降糖藥聯合治療T2MD 可為臨床醫生帶來更理想的治療選擇。目前，仍有更多維格列汀聯合用藥的臨床試驗正在進行中。比如，Yeu 等［20］的一項多中心、開放標簽、隨機交叉試驗，將評估維格列汀+吡格列酮聯合治療是否對接受二甲雙胍和/或磺酰脲至少3 個月治療的T2MD 患者有著更理想的血糖控制療效，并評估其療效是否與種族、性別、基線肥胖、甘油三酯水平或遺傳變異的相關性。未來，相關吡格列酮聯合用藥的更大規模臨床試驗將更好地幫助臨床醫生制定T2MD 治療方案。