人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染的研究進展

劉鵬，曹國定，常彥峰，李鵬，劉軍，李旭升，甄平*

1甘肅中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院，蘭州 730000；2聯(lián)勤保障部隊第940醫(yī)院關(guān)節(jié)骨科，蘭州 730050

人工關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療晚期關(guān)節(jié)疾病的一種安全有效的手段，也是發(fā)展最成功的骨科手術(shù)之一。該手術(shù)通過重建關(guān)節(jié)活動功能，減輕關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，但術(shù)后并發(fā)癥如假體周圍感染(periprosthetic joint infection，PJI)、假體松動、假體周圍骨折等不容忽視，發(fā)生率高達10%[1-2]。PJI是人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后最嚴重的并發(fā)癥，也是關(guān)節(jié)外科極具挑戰(zhàn)性的問題之一。有研究報道，目前髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI發(fā)生率為1%[3]，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI發(fā)生率為1%～2%[4]。雖然PJI的發(fā)生率相對較低，但由于人工關(guān)節(jié)置換術(shù)基數(shù)較大，使得PJI患者的總數(shù)較多[5]。PJI作為關(guān)節(jié)置換術(shù)后最嚴重的并發(fā)癥，是導致人工關(guān)節(jié)置換失敗的主要原因，因此，探討PJI的診治方法具有重要的臨床意義。本文就PJI的危險因素和感染源、診斷和分型，以及治療策略進行綜述。

1 危險因素及感染源

1.1 危險因素 引起PJI的危險因素主要有4類：患者自身情況、手術(shù)因素、圍術(shù)期藥物應用、相關(guān)疾病因素等。

1.1.1 患者自身情況 當患者合并皮膚局部感染、破潰、壞死，以及深部組織竇道形成等時，會極大地增高PJI發(fā)生率[6]。此外，當患者合并其他基礎疾病(如糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等)時容易發(fā)生感染。Cho等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，相較于白細胞正常的患者，白細胞計數(shù)降低的患者假體感染發(fā)生率并無明顯增高。

1.1.2 手術(shù)因素 消毒不徹底、手術(shù)時間長、出血多，以及輸血量＞400 ml、使用延長型假體等均會明顯增高感染發(fā)生率[8-9]。可延長假體主要用于兒童及青少年惡性骨腫瘤保肢手術(shù)，以解決發(fā)育過程中雙下肢不等長等問題，因為需要多次手術(shù)調(diào)整假體長度，故增高了假體感染的概率[10]。

1.1.3 圍術(shù)期藥物應用 既往研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前規(guī)律服用皮質(zhì)類固醇藥物的患者行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后，感染發(fā)生率及傷口愈合不良率升高[11]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期使用皮質(zhì)類固醇藥物非但不會增高術(shù)后感染發(fā)生率，反而可抑制炎癥的發(fā)生[12]。緩解類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)病情類藥物和免疫抑制劑等有增加關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染風險的可 能[13]。服用腫瘤壞死因子抑制劑的患者容易發(fā)生術(shù)區(qū)淺表軟組織感染，從而導致關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI發(fā)生率增高[14]。

1.1.4 相關(guān)疾病因素 對于關(guān)節(jié)周圍腫瘤患者行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)，腫瘤的部位，以及術(shù)前、術(shù)后放化療等均是影響PJI的高危因素[15-16]。如發(fā)生于脛骨近端、踝關(guān)節(jié)等處的腫瘤，完整切除腫瘤后會面臨軟組織覆蓋不足、血運差等問題，容易引起手術(shù)切口愈合不良；骨盆腫瘤因鄰近會陰區(qū)，術(shù)中及術(shù)后容易污染傷口，以上因素均可導致PJI的發(fā)生。 目前，對于原發(fā)性骨腫瘤、轉(zhuǎn)移性骨腫瘤及原發(fā)性骨腫瘤的組織學分型是否會影響PJI的發(fā)生尚無定論[17]。Dhanoa等[8]和Mavrogenis等[17]發(fā)現(xiàn)，新輔助化療及術(shù)前放療不會增高PJI的發(fā)生率，但術(shù)后放療會導致局部軟組織條件差，增加感染風險[18-19]。

1.2 感染源 PJI的感染源可能來自術(shù)中細菌直接進入切口，也可能來自血源性傳播[20]。一般早期感染多因術(shù)中無菌條件不規(guī)范，切口周圍皮膚或手術(shù)室空氣中的菌群經(jīng)手術(shù)切口直接進入，致病菌多為毒力較強的革蘭陽性球菌(如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等)和革蘭陰性桿菌；延遲感染多考慮術(shù)中污染所致，致病菌多為毒力較弱的細菌，如凝固酶陰性葡萄球菌；晚期感染多考慮其他部位感染經(jīng)血源性播散所致，感染灶常來自皮膚、口腔、呼吸道、牙齒和泌尿道等[21]。

2 診斷及分型

目前對于PJI的臨床診斷，國際上已有很多共識及指南，如肌肉骨骼感染協(xié)會(Musculoskeletal In f ec t i o n So c i et y，M SI S)[22]、美國感染協(xié)會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)[23]、歐洲骨與關(guān)節(jié)感染協(xié)會(European Bone and Joint Infection Society，EBJIS)[24]、假體周圍感染國際共識會議(International Consensus Meeting，ICM)[25]等都提出了各自的診斷標準，但尚未達成統(tǒng)一標準。上述標準都是基于病史、體征、炎癥指標、生化指標及組織病理等綜合分析而制定的。2011年MSIS提出了PJI的定義，2013年ICM對PJI的定義進行了少量修訂。2018年，Parvizi等[26]對原有的共識和指南進行歸納總結(jié)，制定了一套新的PJI診斷標準，該標準對于PJI的檢出具有較高的敏感性和特異性 (表1、2)。

1996年，Tsukayama等[27]根據(jù)PJI的特點首次提出了一種分型標準，主要將PJI分為Ⅰ型[術(shù)中培養(yǎng)陽性(positive intraoperative culture，PIOC)]、Ⅱ型[術(shù)后早期感染(early postoperation infection，EPOI]、Ⅲ型[急性血源性感染(acute hematogenousinfection，AHI)]及Ⅳ型[晚期慢性感染(late chronic infection，LCI)]。2003年，Tsukayama等[28]對PJI的分型標準進行了改良修訂，但該標準只是將PJI的特點進行經(jīng)驗性總結(jié)，并沒有進行嚴格意義上的劃分。而在2004年，Zimmerli等[29]根據(jù)PJI的發(fā)生時間首次對其進行系統(tǒng)分類，具體如下：①早期感染，發(fā)生于術(shù)后3個月內(nèi)；②延遲感染，發(fā)生于術(shù)后3～24個月；③晚期感染，發(fā)生于術(shù)后24個月后。由于PJI大多數(shù)發(fā)生在術(shù)后4周內(nèi)，因此，有學者將發(fā)生于術(shù)后4周內(nèi)的感染定義為早期感染[23]。

表1 2018年P(guān)JI診斷新定義[26]Tab.1 The redefinition of PJI diagnosis in 2018[26]

表2 2018年P(guān)JI診斷新定義中次要標準診斷閾值[26]Tab.2 The secondary criteria diagnostic threshold in the redefinition of PJI diagnosis in 2018[26]

3 治 療

PJI是骨科領(lǐng)域較為棘手的問題，其治療一直是骨科醫(yī)師所面臨的難題之一。盡管目前關(guān)于PJI的治療方法較多，如抗生素治療、保留假體清創(chuàng)灌洗術(shù)、Ⅰ期翻修術(shù)、Ⅱ期翻修術(shù)、關(guān)節(jié)融合術(shù)、截肢及生物治療等[30-32]，但不同治療策略的選擇及療效存在較多爭議。針對不同患者，需要根據(jù)其自身情況及病情嚴重程度的評估結(jié)果而選擇不同的治療策略。筆者建議從以下幾個角度對患者進行評估：①自身情況[33]，如年齡、基礎疾病、自身免疫力、營養(yǎng)狀況、手術(shù)意愿等；②疾病狀況[34]，如感染分型、癥狀體征嚴重程度、持續(xù)時間、假體穩(wěn)定性、軟組織條件等；③病原學角度[35]，如致病菌種類及毒力情況、細菌生物膜形成與否、致病菌的藥敏情況等。只有全面了解病情，才能選擇最合適的治療方案[36]。

3.1 抗生素治療(suppressive antibiotic therapy) 對于絕大多數(shù)人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生PJI的患者，往往需要選擇手術(shù)治療，以清除感染組織，達到治愈的目的。單純抗生素治療主要是為了降低體內(nèi)細菌活性，從而控制感染，延長關(guān)節(jié)假體的使用年限，保留關(guān)節(jié)功能，但不能達到根除感染的目的[37]。單純抗生素治療是指診斷PJI后連續(xù)使用抗生素6個月以上甚至終身服用[37]。單純抗生素治療的適應證較為局限，且治療成功率低，容易復發(fā)或發(fā)生二次感染，僅適用于全身狀況差或不耐受手術(shù)、低毒力細菌感染且假體穩(wěn)定性好、拒絕再次手術(shù)治療等情況[38]。 單純抗生素治療假體周圍深部組織感染，成功率僅為18%～24%[39]。

引起PJI的致病菌種類包括[40]：①革蘭陽性菌，如葡萄球菌(金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌)、腸桿菌及鏈球菌等。其中，葡萄球菌最為常見，其次為腸桿菌及鏈球菌[41]；而在葡萄球菌中，以金黃色葡萄球菌最多見，占37%，其次為凝固酶陰性葡萄球菌，占23%[42]。②革蘭陰性菌，較少見，占PJI所有致病菌的10%～20%[40]。③厭氧菌，如腸球菌及消化球菌等混合感染。④真菌，如念珠菌、近平滑假絲酵母菌等。⑤其他，如分枝桿菌等。一項研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，約20%的PJI是多種微生物共同作用的結(jié)果[43]。 最近研究發(fā)現(xiàn)，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)、鏈球菌及革蘭陰性菌的比例有所提高[44]。

常用于治療PJI的抗生素有利福平、萬古霉素、喹諾酮類，以及達托霉素和利奈唑胺等[45]。在臨床治療中應選用對致病菌敏感性強、受生物膜影響小的抗生素。目前，治療PJI的臨床一線用藥為利福平聯(lián)合氟喹諾酮[46]。對于病原菌培養(yǎng)陰性或藥敏結(jié)果尚未出來之前的PJI患者，應行經(jīng)驗性抗菌治療，抗菌范圍應覆蓋廣泛，但抗生素的具體選擇尚未達成統(tǒng)一標準[47]。萬古霉素為培養(yǎng)陰性時的常用抗生素。2015年歐洲臨床微生物與感染病學會議指南[48]推薦萬古霉素聯(lián)合廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素用于治療藥敏結(jié)果陰性者。而最新研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素聯(lián)合頭孢吡肟治療效果更佳[49]。對于大多數(shù)革蘭陽性菌群，達托霉素療效較佳，而利奈唑胺則對革蘭陽性耐藥菌療效顯著[45]。對于MRSA引起的PJI，臨床上常選用萬古霉素或達托霉素[50]。凝固酶陰性葡萄球菌大多數(shù)對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，臨床多選用萬古霉素類或非β-內(nèi)酰胺類抗生素[51]。對于腸球菌引起的PJI，IDSA推薦使用氨芐西林[23]。對于鏈球菌感染，IDSA則推薦β-內(nèi)酰胺類抗生素[39]。對于革蘭陰性桿菌感染者，喹諾酮類(環(huán)丙沙星)及第三代頭孢(頭孢曲松)療效均較佳[52]。對于真菌引起的PJI，臨床多選用唑類(氟康唑)和兩性霉素[47]。兩種及以上抗生素聯(lián)合使用不但能提高PJI的治療成功率，還可減少致病菌對單一藥物的耐藥性。利福平作為半合成廣譜抗菌藥，具有抗生物膜活性，與其他抗生素聯(lián)合使用可協(xié)同提高抗菌能力，臨床治療效果較佳[47]。

有研究發(fā)現(xiàn)，對于全身性應用抗生素治療PJI，應嚴格把握其適應證，要全面考慮細菌種類、毒力及患者的耐受情況，采用個性化方案。在藥敏結(jié)果出來之前，建議采用廣譜抗生素，抗菌范圍應覆蓋廣泛，此后，再根據(jù)機體的耐藥情況和藥敏結(jié)果采用敏感抗生素[47]。此外，抗生素的使用周期也應嚴格把控，盡可能使用敏感抗生素，縮短抗生素治療周期在降低費用的同時還可減少耐藥性的產(chǎn)生及藥物不良反應。抗生素的大量、長期使用在殺滅細菌的同時，會對機體造成很大的傷害，如導致肝、腎衰竭，溶血性貧血，系統(tǒng)性紅斑狼瘡等機體功能障礙。大量使用抗生素還會破壞腸道正常菌群，導致菌群失調(diào)，從而產(chǎn)生一系列耐藥性強的致病株，引起二重感染。因此，在使用抗生素治療PJI時，應合理用藥，避免抗生素濫用，避免因過多使用抗生素造成的附加感染、耐藥性菌株大量出現(xiàn)以及超級細菌感染的發(fā)生[53]。

細菌可通過直接或者間接途徑進入體內(nèi)并附著于假體表面形成生物膜，而骨科植入物的材料(如鈦、陶瓷、聚乙烯等)往往容易引起細菌在其表面定植與增殖。菌群在黏液狀細胞外基質(zhì)中聚集，隨著營養(yǎng)物質(zhì)消耗和代謝廢物積累，其增殖進入緩慢或靜止狀態(tài)，若細菌沒有脫離生物膜，在機體內(nèi)形成一種“穩(wěn)態(tài)”，則不會激活宿主免疫系統(tǒng)、活化假體附近粒細胞，不會引起炎癥反應，故不會表現(xiàn)出局部組織水腫、疼痛及假體松動等臨床癥狀。此外，機體其他部位發(fā)生感染(如慢性肺炎等)時，進行臨床相關(guān)對癥治療，可使感染在局部得到控制而不會發(fā)生擴散，對于抵抗力強的患者，機體自身免疫系統(tǒng)與體內(nèi)細菌可達成一種“動態(tài)平衡”，從而不會引起PJI。

3.2 保留假體清創(chuàng)術(shù)(debridement antibiotics irrigation and retention，DAIR) DAIR即通過術(shù)中徹底清除無活性組織，切除滑膜組織及炎性組織，然后用過氧化氫、碘伏、生理鹽水反復浸泡、沖洗，必要時還可在保留假體的基礎上更換組件，術(shù)后繼續(xù)給予抗生素治療，旨在徹底清除病原微生物[39]。 DAIR用于治療PJI早期感染一直存在爭議，雖然該術(shù)式保留了假體，可以減輕手術(shù)負擔，但手術(shù)失敗的后果較為嚴重，會嚴重影響后續(xù)治療的成功率。Gardner等[54]研究發(fā)現(xiàn)，對于DAIR失敗的患者再次行二期置換手術(shù)的失敗率增至40%。有研究統(tǒng)計，DAIR的成功率受多種因素影響，波動范圍較大，為16%～91%[55]。盡早清創(chuàng)是DAIR成功的關(guān)鍵一步，但清創(chuàng)時機的界定是影響成敗的關(guān)鍵因素。2013年IDSA指南推薦：初次置換＜30 d，血源性感染＜21 d，且軟組織條件良好者，可選擇DAIR治療[23]。 另有報道提出，在關(guān)節(jié)置換術(shù)后1個月內(nèi)或感染癥狀出現(xiàn)3周內(nèi)，可以考慮行DAIR治療[56]。由于細菌會于20 d左右在假體表面形成生物膜，并發(fā)育成熟，難以通過清創(chuàng)將其徹底清除，會導致感染反復存在。因此，DAIR治療的最佳時機為術(shù)后3周 內(nèi)[57]。但Triantafyllopoulos等[58]報道，PJI感染癥狀出現(xiàn)超過5 d是DAIR失敗的獨立危險因素。

首次清創(chuàng)失敗后是否可以再次清創(chuàng)治療尚存在爭議。有研究者認為，多次清創(chuàng)可以提高感染的治愈率[59]；但也有研究者認為，多次清創(chuàng)對PJI的治愈率并無明顯提高[60]。不同學者報道的多次清創(chuàng)成功率有明顯差異，為25%～100%[61]。Geurts等[59]對89例人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI患者進行多次清創(chuàng)，治愈率達83.1%。Kim等[62]認為，清創(chuàng)超過4次仍不能控制感染者，不應再進行清創(chuàng)。2013年的ICM提出，除非有特殊診療方案，否則不建議多次行DAIR治療PJI[25]。若炎癥指標(白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、血清C反應蛋白、紅細胞沉降率等)上升或切口出現(xiàn)明顯紅腫、滲出等局部癥狀或有發(fā)熱等全身癥狀，均應高度懷疑感染復發(fā)，應及時行二次清創(chuàng)，根據(jù)情況更換可動組件，即膝關(guān)節(jié)的墊片、內(nèi)襯和股骨球頭，旨在更好地暴露膝關(guān)節(jié)后方關(guān)節(jié)囊，暴露髖臼杯內(nèi)部及股骨柄錐度，以達到更加徹底的清創(chuàng)效果[63]。

DAIR可以分為關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)術(shù)和開放性清創(chuàng)術(shù)。前者手術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)后早期可以進行功能鍛煉，并可進行多次清創(chuàng)；但不能進行組件的更換，而且關(guān)節(jié)鏡下視野有限，容易殘留死腔，導致清創(chuàng)不徹底，治療成功率較低。后者是目前臨床上最常用的術(shù)式，通過切開暴露，能夠較徹底地清除各個間隙的細菌，且可以更換組件；但手術(shù)對關(guān)節(jié)破壞較大，恢復時間長[57]。

對于血源性播散引起的晚期感染，感染灶不只局限于假體周圍，應先積極控制原發(fā)感染灶，與此同時處理假體周圍的感染。若單純清除假體周圍的無活性組織、保留假體并更換可動組件(聚乙烯墊片)，而對于原發(fā)感染灶不進行處理，則不能達到滿意的療效。對于既往有結(jié)核病史或近期真菌感染史者，一般同時給予抗結(jié)核或抗真菌藥物治療[61]。有研究發(fā)現(xiàn)，清創(chuàng)灌洗用于晚期血源性感染患者成功率相對較低[64]。

對于DAIR，應嚴格把握其適應證及禁忌證，以免手術(shù)失敗給患者造成身體傷害及經(jīng)濟損失。DAIR的適應證：①早期感染(初次置換＜30 d、血源性感染＜21 d或感染癥狀出現(xiàn)＜21 d)；②假體穩(wěn)定性好， X線片顯示無骨溶解表現(xiàn)；③周圍軟組織條件良好、無竇道形成；④致病菌單一且有符合藥敏結(jié)果的抗生素；⑤革蘭陽性低毒力菌；⑥年齡＜50歲，假體的限制性低等[57]。禁忌證：①已形成生物膜的亞急性或慢性感染；②假體穩(wěn)定性差；③伴有竇道、無法關(guān)閉傷口或深部膿腫，周圍軟組織條件差；④高毒力細菌感染(如MRSA或混合感染等)[57,65]。

單純使用抗生素治療PJI無法清除假體周圍已形成生物膜的細菌，達不到徹底根除感染的目的，而清創(chuàng)治療若不聯(lián)合抗生素，則無法抑制殘留細菌的生長，手術(shù)成功率較低。清創(chuàng)聯(lián)合術(shù)后應用抗生素可明顯提高治愈率[57]。術(shù)后抗生素的選擇及用法用量非常關(guān)鍵。2013年IDSA指南推薦對于行DAIR的患者，術(shù)后2～6周靜脈注射敏感抗生素，之后改為口服抗生素，膝關(guān)節(jié)感染者口服半年，髖關(guān)節(jié)感染者口服3個月[23]。Chaussade等[66]隨訪87例采用DAIR治療的髖膝關(guān)節(jié)PJI患者，術(shù)后均給予6～12周的抗生素注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)的治愈率無明顯差異，均為69%。

3.3 Ⅰ期翻修術(shù)(one-stage revision) 人工關(guān)節(jié)翻修術(shù)是治療初次關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI的常用術(shù)式，分為Ⅰ期翻修術(shù)和Ⅱ期翻修術(shù)，其目標是在徹底清除感染的基礎上，重建一個穩(wěn)定且功能良好的關(guān)節(jié)。Ⅰ期翻修術(shù)主要是先清除假體周圍膿性組織，然后取出原有假體，再次徹底清創(chuàng)，最后植入新的假體，術(shù)后給予抗生素輔助治療。目前，在治療PJI時，對于兩種術(shù)式的選擇存在爭議[67]。相較于Ⅱ期翻修術(shù)，Ⅰ期翻修術(shù)具有手術(shù)次數(shù)少、住院時間短、費用低、關(guān)節(jié)破壞小、術(shù)后關(guān)節(jié)功能恢復快、患者滿意度高等優(yōu)勢[68]，但存在術(shù)后感染復發(fā)率較高的缺點。因此，如何聯(lián)合有效的抗菌治療以降低感染復發(fā)率一直是研究的重心。近年來，隨著抗生素骨水泥及特殊涂層假體的成熟應用，Ⅰ期翻修術(shù)的臨床治愈率隨之提高。Kunutsor等[69]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期翻修術(shù)后感染治愈率為73%～100%，Ⅱ期翻修術(shù)為82%～100%，兩種術(shù)式并無明顯差異。而Haddad等[68]回顧性分析102例膝關(guān)節(jié)PJI患者采用Ⅰ期翻修術(shù)和Ⅱ期翻修術(shù)的感染治愈率，前者為100%，后者為93.2%，且Ⅰ期翻修術(shù)組膝關(guān)節(jié)評分高于Ⅱ期翻修術(shù)組。目前，相較于Ⅰ期翻修術(shù)，Ⅱ期翻修術(shù)在PJI的治療中占主流地位。雖然Ⅰ期翻修手術(shù)數(shù)量不斷增加并取得了不錯的術(shù)后效果，但其對于軟組織覆蓋條件、外科技術(shù)和圍術(shù)期管理有更高的要求。

為了盡可能避免術(shù)后感染復發(fā)，嚴格掌握Ⅰ期翻修術(shù)的適應證及禁忌證尤為重要。Ⅰ期翻修術(shù)的適應證：①骨質(zhì)及軟組織條件良好；②全身情況良好，關(guān)節(jié)周圍無竇道等并發(fā)癥；③病原菌單一或毒力較弱；④如為混合感染，所有病原菌均對藥物敏感[70-71]。禁忌證：①多重耐藥菌感染，病原菌對抗生素不敏感；②伴有竇道形成的慢性感染；③骨質(zhì)缺損較多，需要骨移植；④病原菌培養(yǎng)陰性；⑤嚴重的軟組織缺損，需要皮瓣移植[37,72-73]。

3.4 Ⅱ期翻修術(shù)(two-stage revision) Ⅱ期翻修術(shù)首次報道于1978年，隨后逐漸被用于治療PJI。該術(shù)式的主要流程為一期取出原來的關(guān)節(jié)假體，徹底清除炎性組織、骨水泥等異物，然后置入抗生素骨水泥占位器，并給予抗生素治療，待感染控制后，二期再行關(guān)節(jié)置換。Ⅱ期翻修術(shù)被認為是治療PJI的金標準，是目前全球臨床運用最廣泛的一種術(shù)式[74]。 Ⅱ期翻修術(shù)可最大程度地控制感染，將感染復發(fā)的風險降至最低。文獻報道，Ⅱ期翻修術(shù)治療PJI的術(shù)后效果令人滿意，感染治愈率可達80%～100%[75-77]。 Petis等[78]隨訪了Ⅱ期翻修術(shù)治療的179例慢性PJI患者的術(shù)后效果，發(fā)現(xiàn)5、10、15年的感染復發(fā)率分別為14%、16%、17%。另一項研究隨訪Ⅱ期翻修術(shù)治療64例慢性PJI患者的長期療效發(fā)現(xiàn)，10年以上感染復發(fā)率為15%[79]。盡管Ⅱ期翻修術(shù)具有感染控制好的優(yōu)勢，但也存在一些不足，包括兩次手術(shù)增加了住院時間及住院費用，骨質(zhì)流失嚴重，術(shù)后關(guān)節(jié)功能恢復較Ⅰ期翻修術(shù)差，降低了患者的生活質(zhì)量。此外，部分患者在第一次手術(shù)之后未進行二次置入手術(shù)，增高了病死率[80]。

相較于保留假體清創(chuàng)術(shù)及Ⅰ期翻修術(shù)，Ⅱ期翻修術(shù)適用范圍更加廣泛，感染控制率更高。細菌進入體內(nèi)吸附于假體表面，相互粘連并自身克隆聚集纏繞形成一種特殊膜樣結(jié)構(gòu)[81]，由于該生物膜的特殊保護機制，抗生素難以進入到深層，且深層的細菌處于代謝停滯狀態(tài)，對抗生素沒有敏感性，使得PJI的早期診斷和治療往往存在困難。因此，針對生物膜細菌感染的特點，單純抗生素治療、保留假體清創(chuàng)術(shù)及Ⅰ期翻修術(shù)可能不能有效殺滅隱藏在生物膜下的病原菌，而Ⅱ期翻修術(shù)能夠通過先后二次清創(chuàng)手術(shù)，盡可能徹底清除感染灶和壞死組織，而且置入的抗生素骨水泥占位器不但能夠在局部持續(xù)釋放有效濃度的抗生素以殺滅細菌，還能夠減輕軟組織攣縮，維持軟組織彈性以及一定程度的關(guān)節(jié)功能[82]。研究發(fā)現(xiàn)，保留假體清創(chuàng)術(shù)或Ⅰ期翻修術(shù)后細菌留存率顯著高于Ⅱ期翻修術(shù)，術(shù)后感染再發(fā)的可能性也更高[83]。

Ⅱ期翻修術(shù)面臨著兩個核心問題：①首次手術(shù)中占位器的選擇。目前，占位器有多種類型，既可直接使用商品化成品，也可術(shù)中用骨水泥(含抗生素)定制。骨水泥占位器可以加入敏感抗生素，使關(guān)節(jié)周圍維持較高的局部藥物濃度，可以更好地控制感染，而且具有成本低、可塑性好等優(yōu)勢。骨水泥占位器分為關(guān)節(jié)型(活動型)和非關(guān)節(jié)型(固定型)，關(guān)節(jié)型占位器的優(yōu)勢為曠置期間可以進行關(guān)節(jié)活動，減輕瘢痕粘連，有助于二次手術(shù)的進行[74]。 非關(guān)節(jié)型占位器主要起臨時固定的作用，可維持關(guān)節(jié)穩(wěn)定，保持軟組織張力，但長時間關(guān)節(jié)制動容易導致肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松及瘢痕形成，影響二次手術(shù)的效果[84]。對于上述兩種不同類型的骨水泥占位器，大多數(shù)醫(yī)師傾向于選擇關(guān)節(jié)型占位器，因其更好地改善關(guān)節(jié)功能。Romanò等[85]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用關(guān)節(jié)型占位器的感染控制率為91.2%，高于非關(guān)節(jié)型占位器的87%，且前者術(shù)后關(guān)節(jié)功能評分高于后者。②兩次手術(shù)間隔時間的確定。首次手術(shù)后曠置多長時間進行二次手術(shù)是決定Ⅱ期翻修術(shù)成敗的關(guān)鍵，但目前對于曠置時間尚無統(tǒng)一標準[86]。 2013年，IDSA在PJI診療指南中提出，在一期曠置術(shù)后應運用敏感抗生素治療4～6周[23]。有學者認為，在二次手術(shù)的過渡期，抗生素使用時間通常為6周左右，可在最初的2～4周采用靜脈注射抗生素，后期根據(jù)情況改為口服抗生素[38,74]。Taniguchi等[87]研究認為，二次翻修術(shù)的曠置時間應為8周左右。不同學者對于二期翻修手術(shù)時機的選擇仍然存在較大爭議。間隔時間太短，抗生素骨水泥不能徹底消滅病原菌，感染復發(fā)率高；間隔時間太長，雖可降低感染復發(fā)的風險，但面臨占位器斷裂、骨質(zhì)疏松、瘢痕粘連等問題[82]。一般認為觀察感染是否被控制在停用抗生素2周左右即可完成[88]。

Ⅱ期翻修術(shù)的適應證：①具有全身感染癥狀；②臨床感染癥狀明顯，但未發(fā)現(xiàn)病原菌；③關(guān)節(jié)周圍軟組織條件差，或伴有竇道；④慢性PJI；⑤術(shù)前培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)病原體耐藥，抗生素治療效果差[40,89-90]。 禁忌證：①反復頑固性的關(guān)節(jié)感染；②一般情況差，不能耐受手術(shù)[91]。

3.5 關(guān)節(jié)融合術(shù)(arthrodesis) 關(guān)節(jié)融合術(shù)是將關(guān)節(jié)周圍的骨組織進行骨性融合，破壞了關(guān)節(jié)活動功能，一般作為翻修術(shù)失敗后的補救措施。該手術(shù)主要是為了徹底清除感染、緩解臨床疼痛癥狀，保留患肢的負重能力。關(guān)節(jié)融合術(shù)主要包括鋼板及螺釘內(nèi)固定、髓內(nèi)釘內(nèi)固定、支具及支架外固定等術(shù)式。關(guān)節(jié)融合術(shù)能否成功的關(guān)鍵為術(shù)中清創(chuàng)是否徹底及融合固定是否牢靠[2]。因該手術(shù)不保留患者的關(guān)節(jié)活動功能，所以臨床上較少推薦使用。為了避免對患者造成不必要的傷害，應嚴格把握關(guān)節(jié)融合術(shù)的適應證：①骨質(zhì)缺損較多或軟組織條件差，不滿足翻修手術(shù)的條件；②多次翻修手術(shù)失敗的年輕患者；③多種耐藥菌引起的PJI，且抗生素治療無效；④存在伸肌功能障礙的PJI[39-40,92]。

3.6 截肢術(shù)(amputation) 截肢術(shù)是治療PJI的終極手段，截肢對于患者身體及心理上的打擊較大，因此，在選擇該術(shù)式時，應與患者進行深入的溝通交流，不到束手無策時，盡量不要采取該方法。截肢術(shù)的適應證：①大量骨質(zhì)丟失和(或)軟組織缺失嚴重的頑固性感染；②難以清創(chuàng)的壞死性筋膜炎；③多次翻修及成形失敗，且伴有神經(jīng)血管損傷；④嚴重PJI危及生命者；⑤頑固性感染且不宜行關(guān)節(jié)融合及成形術(shù)[38,40,89]。

3.7 生物治療(biotherapy) 隨著生物技術(shù)的發(fā)展，生物治療已逐漸成為治療PJI的一種新興方法。生物治療是將生物工程、組織工程等技術(shù)運用于PJI的治療中，為關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI的治療提供了新思路。目前PJI的生物治療有多種方法，包括生物膜裂解劑、生物靶向治療、被動免疫、新型藥物緩釋系統(tǒng)等[93-94]。

3.7.1 生物膜裂解劑 生物膜是指致病菌進入關(guān)節(jié)腔后，通過表面靜電、黏附分子等作用黏附聚集于假體及周圍組織表面，并通過分泌多糖基質(zhì)、纖維蛋白等物質(zhì)，將自身包裹在內(nèi)而形成細菌聚集膜樣物[95]。生物膜作為一種機械屏障，可阻止免疫細胞及抗生素進入，致使生物膜內(nèi)的致病菌難以被徹底清除，導致感染反復不斷[96]。根據(jù)生物膜的發(fā)生機制，有研究者提出應用生物膜分散劑聯(lián)合抗生素治療PJI。目前研究中常用的生物膜裂解劑有分散素B、D-氨基酸、甜菜堿、抗菌肽等[94]。其中甜菜堿和抗菌肽已初步應用于臨床，并取得了一定的療效，分散素及D-氨基酸的作用也在基礎實驗中得到了證實。

分散素B可催化革蘭陽性菌及陰性菌的細胞外基質(zhì)水解，從而破壞生物膜的完整性，還可抑制細菌聚集形成生物膜[97]。分散素本身不具備殺菌能力，可通過與抗生素聯(lián)合使用，消滅生物膜內(nèi)的致病菌，進而協(xié)助發(fā)揮殺菌作用，同時降低抗生素的用量，減輕抗生素的毒副作用。

抗菌肽是一種具有廣譜抗菌活性的堿性多肽物質(zhì)，對革蘭陽性菌及陰性菌、真菌、病毒、寄生蟲等具有較強的殺傷作用[98]。抗菌肽通過作用于細胞膜，在膜上形成離子通道，破壞生物膜的完整性，還可抑制生物膜的形成，以殺滅膜內(nèi)細菌[99]。Kazemzadeh-Narbat等[100]研究抗菌肽緩釋涂層假體植入的療效發(fā)現(xiàn)，抗菌肽緩釋涂層對革蘭陽性菌(金黃色葡萄球菌)和革蘭陰性菌(銅綠假單胞菌)均有較好的抗菌效果。

3.7.2 生物靶向治療 PJI靶向治療是根據(jù)病原菌表面蛋白的特異性，利用金屬納米材料表面標記抗體，與病原菌表面蛋白特異性結(jié)合，同時金屬納米材料通過靜電結(jié)合、化學鍵和其他方式負載噬菌體、抗生素、抗菌劑等抗菌藥物，利用藥物的靶向釋放、生物工程方法等抑制或殺滅病原菌，且不會損傷正常的組織細胞，起到“點對點”殺滅作用[94]。 生物靶向治療雖然特異性強、治療精準且效果佳，但適用范圍較窄，目前研究大多針對銅綠假單胞菌或金黃色葡萄球菌等常見致病菌所引起的PJI，對于混合感染或多重耐藥菌的治療尚不明確[93]。

Ceotto-Vigoder等[101]研究乳鏈球菌酶和溶葡萄球菌酶對金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的生物膜的生物作用，發(fā)現(xiàn)溶葡球菌酶可通過溶菌作用殺滅金黃色葡萄球菌。Chen等[102]在感染動物體內(nèi)注射抗體標記的抗菌肽納米顆粒，觀察發(fā)現(xiàn)抗體標記的納米顆粒可以準確識別感染病灶。Kaur等[103]將負載噬菌體和利奈唑胺的雙涂層緩釋材料用于治療MRSA引起的小鼠PJI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，噬菌體靶向療法可以明顯殺滅假體周圍的細菌。目前，噬菌體靶向治療已在臨床得到證實，并且具有很好的療效及安全性，而抗菌劑靶向治療暫無臨床應用的報道[104]。

3.7.3 被動免疫治療 對于免疫功能下降的老年人、自身免疫性疾病患者、各種原因?qū)е碌拿庖呷毕菡撸潢P(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI的治療一直是一個棘手的問題。被動免疫是指根據(jù)病原菌的抗原進行免疫，以此來增強機體的免疫能力，為該類患者的治療提供了新方向[105]。被動免疫治療正處于基礎研究階段，尚未進入臨床，在動物體內(nèi)已取得了較好的效果，相信在不久的將來會用于臨床中[93]。被動免疫主要包括單克隆抗體和多克隆抗體。Varrone等[106]使用抗氨基葡萄糖苷酶(Gmd)單克隆抗體治療與置入物相關(guān)MRSA引起的大鼠骨髓炎，組織學觀察發(fā)現(xiàn)，抗Gmd抗體可減少膿腫數(shù)量，減輕感染局部骨質(zhì)損壞，緩解骨髓炎癥狀，該免疫過程主要是通過調(diào)節(jié)巨噬細胞的吞噬能力和增加巨噬細胞的數(shù)量完成的。

3.7.4 新型藥物緩釋系統(tǒng) 藥物緩釋系統(tǒng)是將藥物負載于生物材料表面，然后置入感染區(qū)，通過藥物在體內(nèi)的自身降解實現(xiàn)控制性釋放。目前常見的藥物緩釋系統(tǒng)有假體抗菌涂層載藥系統(tǒng)、明膠海綿載藥系統(tǒng)、載藥抗菌微球載藥系統(tǒng)、水凝膠載藥系統(tǒng)及pH值敏感型藥物釋放系統(tǒng)等[93]。

明膠海綿是臨床上常用的一種止血材料，利用其良好的生物相容性、可降解性、可壓縮性及多孔結(jié)構(gòu)的特點，臨床上將抗菌藥物吸附于海綿空隙中，并通過壓縮后填充于感染腔隙中，通過藥物擴散達到抗感染治療的目的。Ruszczak等[107]使用明膠海綿負載慶大霉素明膠治療腹腔手術(shù)切口感染的成功率高達95.6%，遠高于常規(guī)手術(shù)的72.5%。ter Boo等[108]報道，明膠海綿負載抗生素的主要缺點是膠原蛋白的降解速率與抗生素釋放時間不匹配，在使用膠原纖維為載體時，抗生素釋放非常迅速，而膠原載體的完全吸收需要8周[109]。

研究證實，水凝膠可抑制細菌在假體表面的黏附，抑制生物膜的形成，還可通過負載抗生素的緩慢釋放，消滅游離致病菌[110]。Romanò等[111]使用水凝膠涂層的關(guān)節(jié)假體進行初次關(guān)節(jié)置換或二次翻修術(shù)，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)感染發(fā)生率為0.6%，低于未使用涂層組的6.0%。

目前常見的假體表面涂層包括抗菌劑涂層和抗菌納米材料涂層兩種。納米粒子具有良好的生物穩(wěn)定性及相容性、攜帶親水和疏水藥物的能力，負載抗生素進入體內(nèi)后可更好地發(fā)揮作用。納米粒子通過與細菌細胞壁相互作用，影響參與細胞代謝的蛋白，從而導致生物膜內(nèi)細菌死亡[112]。Hickok等[113]通過將萬古霉素涂在置入物表面，研究其抗菌療效，結(jié)果顯示含抗生素涂層的金屬置入物不但可以抵抗細菌定植及生物膜的形成，同時能適應成骨細胞的黏附和成熟。

抗菌微球作為一種新型的載藥生物材料，可以包裹多種抗生素，在PJI行翻修手術(shù)或置換手術(shù)時，將其置于髓腔或假體表面的縫隙中，局部緩釋可有效地殺滅致病菌，同時載藥微球在體內(nèi)會逐漸降解[93]。目前常用的微球材料有海藻酸鈉、聚乳酸等。Marczak等[114]將負載慶大霉素的碳酸鈣載藥微球用于臨床治療PJI的Ⅱ期翻修手術(shù)中，隨訪發(fā)現(xiàn)，采用載藥微球的患者感染治愈率為100.0%，而未使用載藥微球的患者感染治愈率為82.1%。抗菌載藥微球的藥物局部釋放周期長，治療PJI的療效顯著，但微球置于髓腔或假體縫隙中可能會影響假體的穩(wěn)定性。另外，Kallala等[115]在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，采用硫酸鈣載藥微球治療PJI后可并發(fā)高鈣血癥。因此，需要對不同材質(zhì)載藥微球可能出現(xiàn)的并發(fā)癥做進一步的研究。

綜上所述，PJI作為人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后“災難性”的并發(fā)癥，其發(fā)病率隨著關(guān)節(jié)置換總數(shù)的增多而呈遞增趨勢。因此，如何提高PJI的治愈率一直是關(guān)節(jié)外科的研究熱點及難點。目前，PJI的治療主要分為非手術(shù)治療和手術(shù)治療。其中手術(shù)治療仍是現(xiàn)階段PJI最重要的治療方式，而抗生素治療僅適用于急性輕度感染或作為手術(shù)的輔助治療。常規(guī)的治療策略均存在各自的弊端，無法達到滿意的效果，而生物治療的興起給外科醫(yī)師提供了新的思路。目前PJI的生物治療尚處于基礎研究階段，僅少部分進入初期臨床試驗階段，未來仍需更多的大樣本研究進一步證實其有效性及安全性。