右美托咪定在老年2型糖尿病患者止血帶下肢手術中的應用

陳前修，李天梅，劉行

止血帶常用于骨科下肢手術，但止血帶充氣和放氣過程中機體可釋放大量氧化應激產物和炎癥介質進入血液循環，造成遠端臟器損傷［1］。糖尿病患者常伴有氧自由基增多、抗氧化產物減少、炎癥反應過度激活的情況，這類患者行骨科手術時使用止血帶更易發生過度氧化應激及炎癥反應［2］。外周氧化應激產物、炎癥介質導致的中樞神經系統炎癥是術后認知功能障礙（POCD）的發病基礎，老年患者行骨科手術后更易發生POCD［3-4］。右美托咪定（DEX）是新一代高選擇性α2受體激動劑，廣泛應用于臨床麻醉、重癥監護及術后鎮靜［5］。研究顯示，DEX可減輕神經炎癥反應，減少神經細胞凋亡，降低老年患者骨科手術POCD發生率［6］。本研究旨在探討DEX對老年糖尿病患者行下肢手術過程中使用止血帶對認知功能的影響，并探究其可能作用機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018 年6 月—2019 年6 月于西南醫科大學附屬醫院行全麻骨科止血帶下肢手術的2型糖尿病患者96例（常規手術時間＞2 h），年齡65～80歲，體質量指數（BMI）18.5～27.9 kg/m2，美國麻醉師協會（ASA）分級均為Ⅰ～Ⅱ級。2 型糖尿病參照美國糖尿病學會2019 年版糖尿病醫學診療標準。排除標準：（1）嚴重房室傳導阻滯或心率≤50 次/min。（2）精神類疾病患者。（3）有服用鎮靜藥物、抗抑郁藥物史，長期嗜酒或吸煙史者。（4）術前簡易精神狀態評價量表（MMSE）評分≤23分。（5）有嚴重心、肺、肝、腎功能障礙及免疫系統疾病者。患者均于術前使用胰島素控制血糖：空腹血糖＜7.8 mmol/L，餐后2 h血糖＜11.1 mmol/L。所有患者術前1周均停用各類抗氧化、抗炎藥物。按照隨機數字表法分為DEX組和對照組，每組48 例。2 組患者年齡、性別及BMI 等差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究獲得本院倫理委員會批準，患者自愿加入，并與患者及家屬簽署知情同意書。

Tab.1 Comparison of the general data between two groups表1 2組患者基本資料的比較（n=48）

1.2 麻醉方法 2組患者入室后常規建立靜脈通路，監測腦電雙頻指數（BIS）、無創血壓（NIBP）、心率（HR）、脈氧飽和度（SpO2）；局麻后超聲引導下行橈動脈穿刺置管術，監測有創動脈血壓變化。麻醉誘導方案：靜脈注射咪達唑侖、丙泊酚、順阿曲庫銨、舒芬太尼，劑量依次為0.03 mg/kg、0.5～1.5 mg/kg（依據患者年齡、心肺功能狀況調整藥物劑量）、0.15 mg/kg、0.4 μg/kg，成功置入喉罩后行機械通氣，術中維持呼氣末二氧化碳分壓p（CO2）35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。DEX組將2 mL DEX注射液用生理鹽水稀釋至50 mL，通過微泵于15 min內靜脈泵注DEX（0.5 μg/kg），繼之以0.5 μg/（kg·h）泵注直至手術結束前30 min；對照組泵注相同容量的生理鹽水。術中麻醉維持方案：給予持續靜脈泵注瑞芬太尼0.1～0.3 μg/（kg·min）、丙泊酚4～8 mg/（kg·h）和順阿曲庫銨4～7 mg/h，術中維持BIS 值在50～60，心率及血壓波動在基礎值±20%以內，必要時予以升心率藥物及血管活性藥物。2 組患者均于手術結束前30 min 停用順阿曲庫銨、DEX 或生理鹽水，傷口縫合結束即停止泵注丙泊酚和瑞芬太尼，并用新斯的明拮抗殘余肌肉松弛藥。2 組止血帶使用前均進行驅血，單次阻斷時間為120 min，壓力值為250 mmHg。

1.3 血清學指標檢測 2 組患者分別于止血帶充氣前及放氣后30 min、24 h和72 h通過橈動脈留置針采集6 mL血液標本，4 ℃、4 000 r/min離心20 min獲取血清標本，血清于-80 ℃保存備用。采用硫代巴比妥酸法測定丙二醛（MDA）水平，雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測神經元特異性烯醇化酶（NSE）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β水平；各檢測試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司。

1.4 觀察指標 （1）術前1 d，術后1、3 d 應用MMSE 對患者進行認知功能評分。（2）記錄術后蘇醒時間（麻醉藥停用至能完成指令動作的間隔時間）和拔管時間（停用麻醉維持藥至拔除氣管導管的間隔時間）。（3）觀察術中心動過緩、低血壓，術后惡心、嘔吐等不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，2 組間比較采用獨立樣本t檢驗；重復測量的計量資料采用重復測量資料的方差分析；計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組不同時間點血清NSE、MDA、TNF-α、IL-1β水平比較 不同干預方式與時間效應對血清NSE、MDA、TNF-α、IL-1β表達水平的影響具有交互作用（P＜0.05）。時間效應：與止血帶充氣前比較，2組患者血清NSE 水平止血帶放氣后24 h、72 h 增加，MDA、TNF-α、IL-1β 水平止血帶放氣后30 min、24 h、72 h 增加（P＜0.05）。組間比較：止血帶充氣前，2 組NSE、MDA、TNF-α、IL-1β 差異均無統計學意義；從放氣后24 h始DEX組較對照組NSE水平降低，而MDA、TNF-α、IL-1β 水平從放氣后30 min 即開始降低（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of serum levels of NSE,MDA,TNF-α and IL-1β between two groups表2 2組患者不同時點血清NSE、MDA、TNF-α、IL-1β水平比較（n=48，±s）

Tab.2 Comparison of serum levels of NSE,MDA,TNF-α and IL-1β between two groups表2 2組患者不同時點血清NSE、MDA、TNF-α、IL-1β水平比較（n=48，±s）

NSE：F組間=20.923＊＊，F時間=108.094＊＊，F交互=16.170＊＊；MDA：F組間=37.528＊＊，F時間=727.615＊＊，F交互=16.405＊＊；TNF-α：F組間=21.615＊＊ ，F時間=981.776＊＊ ，F交互=7.975＊＊ ；IL-1β：F組間=27.390＊＊，F時間=189.411＊＊，F交互=9.966＊＊；＊＊P＜0.01；A與止血帶充氣前比較，a與對照組比較，P＜0.05；各組內止血帶放氣后各時間點間不作比較

組別對照組DEX組NSE（μg/L）充氣前11.44±1.46 12.01±1.69放氣后30 min 12.14±2.11 12.77±2.03放氣后24 h 17.96±2.85A 15.81±1.92Aa放氣后72 h 16.06±2.42A 13.23±2.39Aa組別對照組DEX組MDA（μmol/L）充氣前4.03±1.32 4.48±1.15放氣后30 min 7.15±1.87A 6.25±2.30Aa放氣后24 h 17.29±2.46A 15.03±2.77Aa放氣后72 h 16.57±2.73A 13.10±2.51Aa組別對照組DEX組TNF-α（ng/L）充氣前13.01±3.01 13.95±3.37放氣后30 min 24.66±4.48A 20.82±3.42Aa放氣后24 h 36.08±4.60A 34.19±3.83Aa放氣后72 h 35.67±2.63A 33.34±2.67Aa組別對照組DEX組IL-1β（ng/L）充氣前4.36±1.67 4.76±1.81放氣后30 min 8.68±2.79A 7.24±3.38Aa放氣后24 h 13.11±3.58A 10.11±2.91Aa放氣后72 h 12.37±2.55A 9.96±2.89Aa

2.2 2組不同時間點MMSE評分比較 時間效應和干預措施間無交互作用（P＞0.05）。時間效應：與術前1 d 比較，2 組術后1 d、3 d 的MMSE 評分均降低（P＜0.05）；組間比較：術后1 d、3 d，DEX組較對照組MMSE評分均升高（P＜0.05），見表3。

Tab.3 Comparison of MMSE scores at different time points between two groups表3 2組不同時間點MMSE評分比較 （n=48，分，±s）

Tab.3 Comparison of MMSE scores at different time points between two groups表3 2組不同時間點MMSE評分比較 （n=48，分，±s）

F組間=23.793，F時間=52.081，均P＜0.01；F交互=2.350，P＞0.05；A與術前1 d比較，a與對照組比較，P＜0.05

組別對照組DEX組術前1 d 27.15±1.98 27.69±2.07術后1 d 24.85±1.83A 26.35±2.01Aa術后3 d 23.81±2.08A 25.46±1.95Aa

2.3 2 組術后蘇醒時間、拔管時間以及不良反應發生情況 2組蘇醒時間、拔管時間以及心動過緩、低血壓、惡心嘔吐不良反應的構成差異均無統計學意義，見表4。

Tab.4 Comparison of postoperative awake time,extubation time and adverse reactions between two groups表4 2組術后蘇醒時間、術后拔管時間、不良反應發生情況比較（n=48，±s）

Tab.4 Comparison of postoperative awake time,extubation time and adverse reactions between two groups表4 2組術后蘇醒時間、術后拔管時間、不良反應發生情況比較（n=48，±s）

均P＞0.05

組別對照組DEX組t或χ2術后蘇醒時間（min）12.17±2.31 13.05±2.28 1.877術后拔管時間（min）14.55±2.25 15.29±2.13 1.641不良反應［例（%）］心動過緩3（6.25）4（8.33）0.154低血壓5（10.4）6（12.5）0.102惡心嘔吐3（6.25）2（4.17）0.211

3 討論

NSE 是神經損傷早期敏感標志物，當神經受損后可釋放NSE進入腦脊液，透過血-腦屏障進入血液循環，故通過檢測血液中的NSE 有助于判斷神經受損情況［7-8］。本研究結果顯示，與止血帶充氣前比較，DEX 組止血帶放氣后30 min NSE 未見明顯增加，而止血帶放氣后24 h、72 h患者血清中NSE水平明顯增加，考慮原因可能為手術或止血帶產生的氧化應激產物、炎性因子需經過一段時間才能造成中樞神經系統的損害。Bindra 等［9］在癲癇手術中應用DEX，與生理鹽水組比較，DEX 組術后24 h、48 h 患者血清NSE 水平明顯降低。本研究結果顯示，與對照組比較，經DEX干預后NSE水平在止血帶放氣后24 h、72 h明顯降低，表明DEX用于糖尿病老年患者止血帶下肢手術可減輕中樞神經損害。

骨科手術使用止血帶導致的脂質和DNA 氧化損傷產物MDA 以及炎性細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6 等在局部聚積，止血帶放氣后以上產物進入血液循環，并侵入中樞神經系統，從而引發炎癥反應，損害神經系統的結構和功能［10］。糖尿病患者氧化應激水平顯著增加，當經歷上述過程時，中樞神經系統更容易受到損害。本研究結果顯示，止血帶放氣后30 min、24 h、72 h 血清中MDA、TNF-α、IL-1β 水平較止血帶充氣前明顯升高，表明患者處于過度氧化應激及炎癥反應中。Huang 等［11］研究顯示，全膝關節置換患者使用止血帶后發生了過度的炎癥反應。另外，本研究顯示，與對照組比較，DEX 組止血帶放氣后30 min、24 h 及72 h，MDA、TNF-α、IL-1β 水平明顯降低，表明DEX可抑制氧化應激及炎癥反應。

MMSE 是常用的認知評價量表，主要用于整體認知功能的篩查，該量表操作簡便，耗時短，臨床應用廣泛。本研究結果顯示，與術前比較，2組患者術后1 d、3 d的MMSE評分降低，表明患者認知功能受到了損害。本研究參照Cheng等［12］的方法并結合臨床實踐予以患者DEX 0.5 μg/kg作為負荷劑量，繼之以0.5 μg/（kg·h）持續輸注，與對照組比較，DEX組術后1 d、3 d的MMSE評分增高，表明DEX可改善這類患者的術后認知功能。

有研究認為，DEX 或可通過抑制中樞神經系統小膠質細胞釋放炎癥介質、上調抗凋亡蛋白Bcl-2及增強膽堿能抗炎通路等途徑發揮抗炎作用，從而保護中樞神經功能，降低患者圍手術期POCD 的發生率［13-14］。本研究顯示，術后1 d、3 d，DEX組較對照組MMSE 評分升高，2 組蘇醒時間、拔管時間以及心動過緩、低血壓、惡心嘔吐的差異均無統計學意義，表明DEX 提高了糖尿病老年患者止血帶下肢手術后1 d、3 d 的MMSE 評分，結合血清中NSE、MDA、TNF-α、IL-1β水平降低，提示DEX治療機制可能與其抗炎、抗氧化等作用有關。

綜上所述，DEX 用于糖尿病老年患者下肢止血帶手術可降低血清NSE 水平、減輕氧化應激及炎癥反應，改善術后認知功能，而且不會影響蘇醒時間和拔管時間，不增加藥物不良反應的發生率。