心臟移植術圍術期住院患者死亡危險因素分析 ①

展宇飛，羅天戈，韓 杰，孟 旭，潘禹辰，宋劍非 ③

(1.桂林醫學院第二附屬醫院心胸外科，廣西 桂林 541199； 2. 首都醫科大學附屬安貞醫院心外科，北京 100029)

南非醫生Christiaan Barnard在1967年完成了轟動全球的首例心臟移植后開啟了心臟移植的歷史，到現在全球已經有10萬多例心臟移植手術[1]。心臟移植是目前公認的治療終末期心臟病的有效手段。我國心臟移植手術開始于1978年，但早期進展緩慢，直到21世紀初，隨著免疫抑制領域的全面發展及手術技術的提高，我國心臟移植手術量逐年增加。截止到2016年底，我國38家心臟移植中心上報2 149例心臟移植數據，經統計，心臟移植術后院內存活率與ISHLT(國際心肺移植協會)數據基本持平，長期存活率滿意，但手術量仍有較大的提升空間[2]。隨著外科技術的進一步發展，未來心臟移植數量必將進一步增加，而對患者圍術期的處理無疑是心臟移植成敗的最關鍵因素。筆者總結中國人民解放軍聯勤保障部隊第924醫院單中心近10余年所有心臟移植患者臨床資料，分析影響受者圍術期死亡的危險因素，并探討臨床處理的改進措施，以期能夠更好地改善心臟病患者預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2006年10月至2018年3月中國人民解放軍第924醫院96例心臟移植手術患者，其中男71例，女25例；年齡12～73歲，平均(44.2±13.7)歲;體重29～88 kg，平均(62.1±11.1)kg。術前原發病中，擴張型心肌病67例，先天性心臟病4例，缺血性心肌病11例，風濕性心臟病6例，其他心骯病8例。

1.2 方法

術前基本情況及抽血檢驗指標：術前最近一次(7 d內)抽血檢驗指標，包括年齡、身高、體重、EF(射血分數)值、白細胞、中性粒細胞比率、淋巴細胞比率、總膽紅素、直接膽紅素、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、尿素氮、肌酐。其他因素：供心熱缺血時間、供心冷缺血時間、供者年齡、體重、體外循環轉流時間、主動脈阻斷時間、圍術期紅細胞懸液總輸入量。

隨訪方案：以術后60 d為圍術期時間點，記錄患者在該時間點的生存狀態，并以此分為圍術期生存組(74例)和圍術期死亡組(22例)。

手術方式均為原位雙腔靜脈法，體外循環均采用淺低溫(32.0 ℃)，供體均使用HTK液心肌保護，術中體外循環灌注壓50～70 mmHg，停體外循環時溫度復至鼻溫37.0 ℃，肛溫36.0 ℃。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 單因素分析結果

心臟移植圍術期死亡(60 d內)單因素分析：96例患者，死亡22例(22.9%)，近5年死亡率6.6%(45例死亡3例)，其中多臟器功能衰竭9例(40.9%)，移植物功能衰竭6例(27.3%)，急性排斥反應2例(9.1%)，感染4例(18.2%)，其他1例(4.5%)。對21個考察因子進行單因素分析，結果顯示體外轉流時間及圍術期紅細胞懸液輸注總量是術后死亡的危險因素，P值分別為0.031，0.010。詳見表1。

2.2 多因素分析結果

將單因素相關分析后有統計學意義的參數指標納入多因素回歸模型，Logitic進行多因素逐步回歸分析，發現體外轉流時間和紅細胞懸液輸注總量均為術后早期受者死亡的危險因素,OR值(1.023，1.000)。詳見表2。

2.3 ROC曲線

分別繪制體外轉流時間及圍術期輸注紅細胞懸液總量的ROC曲線，曲線下面積AUC(0.715，0.773)，經計算體外轉流時間最佳臨界值為157.5 min，紅細胞懸液輸注總量最佳臨界值2 150 ml。詳見圖1，圖2。

表1 96例心臟移植患者的單因素分析

表2 心臟移植術圍術期死亡相關因素分析

圖1 體外循環轉流時間與死亡率的ROC曲線

圖2 圍術期紅細胞懸液輸注量與死亡率的ROC曲線

3 討論

隨著胸腔內器官移植手術的逐步推廣，以及免疫抑制領域的飛速發展，心臟移植患者的存活率明顯提高。據文獻報道，心臟移植后1年，5年，10年的存活率分別為85%，70%，55%，中位存活時間達10年左右，幾乎接近腎移植術后生存率。我國心臟移植由于起步較晚，且受到供者數量和經濟能力的限制，心臟移植整體數量仍很有限。同時在原發病、病情、術前并發癥等方面具有自身特點。我國心臟移植受者原發病以心肌病為主，且就診時間較晚，術前多合并肝瘀血，腎功能不全，肺動脈高壓。供心冷缺血時間>6 h的比率遠高于ISHLT(國際心肺移植協會)數據。這使得我國心臟移植術后多臟器功能衰竭和移植心臟功能衰竭占早期死亡原因50%以上。而國際心臟移植早期死亡的主要原因為移植物功能衰竭[3-4]。

從本組資料看來，我院心臟移植主要死亡原因為多臟器功能衰竭及移植物功能衰竭，與國內整體死亡原因一致。經分析體外轉流時間及圍術期輸注紅細胞量是早期死亡的獨立危險因素。我院心臟移植手術平均體外轉流時間(183.16±71.23)min，死亡組轉流時間(227.73±113.24)min，明顯高于整體平均時間。大量研究已證實，心臟手術體外循環期間，由于血液稀釋，平流灌注出現低灌注壓，組織與血液溫差、多種酶的活性受到抑制等多種原因，均導致體外循環手術術后低心排綜合征及其他臟器功能不全的發生率明顯高于一般手術，從而引起其術后死亡率亦高于一般手術。對普通心臟手術來講，體外循環轉流時間主要與手術的復雜程度及術者操作熟練程度有關，而心臟移植手術又不同于一般心臟手術，其體外轉流時間除了與術者操作熟練程度有關外，供心冷缺血時間及供心心臟功能狀況對體外轉流時間影響更大。目前心臟移植手術技術已相當成熟，我院心臟移植平均主動脈阻斷時間(93.38±33.41)min，故供心冷缺血時間及供心功能對轉流時間的影響顯得更為重要。有研究表明，供心冷缺血時間與心臟移植術后移植物功能衰竭發生率和遠期存活率成負相關[5-6]。而《國際心肺移植協會心臟移植受者管理指南》提出：供心冷缺血時間非常重要，但并不是對移植物功能產生不良影響的獨立危險因素。眾所周知，心臟移植體外循環后并行時間是以供心冷缺血時間為參考，故冷缺血時間長必然增加體外轉流時間，從而間接增加移植患者早期死亡率。

另外，供心心功能不良易導致術后右心功能不全，往往需要更長的體外輔助時間。目前供心功能在使用前均需經過詳細評估，雖尚無明確的統一標準，但可以肯定的是，患者腦死亡前心功能均處于良好狀態才可考慮使用。故供者腦死亡后的心功能維護對供心功能有決定性影響，最大限度降低供心心肌損傷是心臟移植成功的重要因素[7]。由于腦死亡早期“兒茶酚胺風暴”(高血壓、心動過速)增加心肌氧耗，加重潛在的心肌缺血，啟動心肌過度收縮后的損傷和壞死過程，介導心肌纖維化，在這一激烈的交感風暴后隨之而來的是交感張力的喪失，表現為外周循環阻力迅速下降，心肌負荷加重及冠脈灌注異常，生命體征波動大。而這時往往需要大劑量的血管活性藥物支持。有研究表明，多巴胺>20 μg·kg-1·min-1合并或不合并應用其他正性肌力藥物是術后發生移植物功能衰竭和受者早期死亡的獨立危險因素。而國內大部分醫院，尤其是尚未開展心臟移植的醫院，對供心維護認識不足，為了維持正常生命體征，均會使用大量血管活性藥物，從而造成潛在的心肌損傷。并且，該類患者因生命體征波動較大，長途轉運風險較高，考慮到供體其他器官的安全性，很多時候要選擇異地獲取供心，而供心的長途轉運導致了供心冷缺血時間明顯增加，術中體外后并行時間延長。針對以上問題，筆者認為應從以下方面實施改進：①心臟移植中心應設立專業的供體維護團隊，除了評估供體心臟整體情況外，還應認真評估供體轉運風險，盡量將供體轉運至心臟移植手術實施單位進行供心獲取，減少冷缺血時間，減輕潛在心肌損害。②無法轉運的供體，供體維護組應由心臟科成員參與，維持供體內環境及生命體征平穩，并最大限度減少血管活性藥物的使用。③必須異地獲取供心時，盡量采用最高效的運輸方式，如直升機等。④手術方式的改良：先完成左心系統(左心房及主動脈)的縫合，完成后即開放升主動脈，在心臟跳動下完成右心系統的縫合，從而減少主動脈阻斷時間，從一定程度上也降低了體外轉流時間。目前北京安貞醫院已有部分術者采取該方式，雖尚無與傳統術式死亡率等方面的對比數據，但對冷缺血時間較長的患者不失為一種好的選擇。⑤術中主動脈開放后，經充分并行循環后，若無法順利停機，可考慮及早使用體外膜肺氧合(ECMO)，減少機械泵導致的血液成分破壞及炎性因子的產生，降低遠期感染的發生率。

增加心臟移植患者早期死亡率的另一個危險因素是輸血，據文獻報道，在各種外科手術中，心臟手術需補充血量最多，臨床中80%的全部手術用血被用于心臟手術[8]。50年代后期，人們已經認識到輸血使受者產生HLA同種抗體，后者不但是臨床輸血引起發熱反應的重要原因，在器官移植時可促使排斥反應的發生。輸血可導致群體反應PRA增高，一項心臟移植前瞻性調查提示，PRA增高的患者容易發生慢性排斥反應[9]。由于我國心臟移植患者原發病以心肌病為主，且患者就診時間普遍較晚，多數在入院時已合并肝腎功能不全、肺動脈高壓，同時由于我國移植供心冷缺血時間較長，術中體外循環時間較一般手術長，術后使用ECMO、CRRT、IABP等輔助治療概率較高，這些因素均增加術中術后出血風險，增加輸血概率。輸血的另一個危害是導致感染風險增加，心臟移植患者感染風險明顯高于其他心臟手術[10]，有研究表明[11]，心臟移植術后30 d內感染導致的死亡率高達12%。故圍術期采取各種措施減少輸血概率可進一步提高心臟移植成功率。筆者認為應從以下幾方面改進：①加大心臟移植手術宣傳力度，尤其對基層心內科醫生，使其能及時給心臟病終末期患者提供心臟移植手術的參考，而不是等到出現多個臟器受損后再進行移植。②術前儲備自體血，術中使用血液回收系統，盡量減少異體血輸注。③術中操作盡量縮短時間，減少轉流時間，做好外科止血。

綜上所述，體外循環轉流時間及圍術期紅細胞懸液輸注量增加早期心臟移植患者死亡率，而從以上分析來看，決定轉流時間的關鍵因素并非在術中，專業的供心維護團隊可將供者腦死亡早期的內環境及生命體征維持穩定，減少潛在的心肌損害，減少冷缺血時間，從而降低體外轉流時間，也從另一方面減少了輸血的概率。另外，一方面，改良術式減少了主動脈阻斷時間，從而也減少了體外循環時間，故組建專業供心維護團隊及術式改良或將能進一步提高心臟移植患者圍術期存活率；另一方面，要讓更多的醫生了解心臟移植手術指征，讓心臟病終末期患者在出現多臟器功能不全之前進入移植等待名單，減少圍術期多臟器功能衰竭的概率，進一步提高心臟移植成功率。