利用OCTA觀察糖尿病性黃斑水腫抗VEGF治療后黃斑區血流變化 ①

秦 程，劉曉輝 ， 崔鯤龍

(桂林醫學院第二附屬醫院眼科，廣西 桂林 541199)

由糖尿病引起的黃斑中心兩個視盤直徑范圍內的視網膜增厚和硬性滲出沉積稱之為糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)，主要表現為視物模糊，嚴重者可致失明[1]，是常見的致盲眼病之一。玻璃體腔注射抗血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抗體、視網膜光凝、糖皮質激素玻璃體腔注射等是DME的有效治療方法[2-3]。大部分抗VEGF藥物能夠明顯抑制新生血管和減輕黃斑水腫，使患者獲得較好的視力，抗VEGF藥物已成為DME的一線治療藥物。以往對DME患者視網膜血管的檢查主要依靠熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)，但是因其操作有創、靜脈使用造影劑存在過敏、甚至是過敏性休克等嚴重并發癥的發生，在臨床應用中有一定的局限性。光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)作為一種新興的安全無創、快速、高分辨率的眼底血管成像技術，不僅能定性分析視網膜血管形態特征，更能定量的測量眼底血管及血流灌注情況，同時還能對病變深度進行評估。

觀察DME患者抗VEGF治療的療效及治療后黃斑區微循環改變情況，利用光相干斷層掃描(OCT)、OCTA對最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、黃斑區血流密度(vessel density，VD)、黃斑中心凹視網膜厚度(central macular retinal thickness，CMT)進行定量分析，利用OCTA觀察DME圖像特征，闡明OCTA的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1～12月在本院就診并確診為重度非增殖型糖尿病視網膜病變(NPDR)的患者，同時合并有黃斑水腫，共30例49只眼。男16例(27只眼)，女14例(22只眼)，年齡35～70歲，平均(57.9±12.8)歲。本項目在醫院倫理委員會批準許可下進行，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 入選標準

納入標準：①經FFA、OCT檢查診斷為DME并且需要抗VEGF治療的患者。②患眼最佳矯正視力均>0.1，屈光不正<±6 D。③Goldmann壓平式眼壓測量<21 mmHg。④血糖≤11.0 mmol/L，血壓<140/90 mmHg。⑤依從性好、堅持隨訪者。⑥OCTA影像掃描質量值≥4。

排除標準：①因中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎等引起黃斑厚度改變的疾病。②既往接受過眼部治療者。③屈光間質混濁影響檢查者。④全身或局部使用含有影響血流的藥物，凝血異常者。⑤對造影劑(熒光素鈉)過敏者。⑥OCTA影像掃描質量值<4。⑦有全身心腦血管疾病、年老體衰不適合檢查、手術者。

DME診斷標準按照ETDRS推薦“臨床有意義的黃斑水腫診斷標準(clinically significant macular edema，CSME)”[4]，應具備以下情況≥1項：①視網膜增厚位于距黃斑中心凹500 μm范圍或以內區域。②眼底見硬性滲出及鄰近視網膜水腫增厚區距黃斑中心凹500 μm以內。③至少有一個視盤直徑范圍的視網膜水腫增厚，且有部分病變發生于距黃斑中心凹一個視盤直徑的范圍內。根據OCT形態學將DME分為3型[5]：視網膜彌漫性增厚(diffuse retinal thickening，DRT)型、黃斑囊樣水腫(cystoid macular edema，CME)型和漿液性視網膜脫離(serous retinal detachment，SRD)型。

1.3 檢查方法

所有入組者均行最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底照相、OCT、OCTA檢查，由專門負責檢查的同一醫師完成受試者的所有檢查，2名資深眼底病專家閱片。OCTA檢測利用德國海德堡的spectralis OCT，掃描范圍是黃斑區3 mm×3 mm部位，受試者被檢查眼需注視前方目鏡藍色光線直到檢查結束，盡量避免眼部和頭部的移動，通過系統自帶軟件完成圖像結果獲得視網膜脈絡膜分層血流圖像，對黃斑區視網膜淺層血流圖像進行分析。入組者受檢眼測量指標為：BCVA、VD、CMT。利用OCT、OCTA對數據進行定量分析。

1.4 抗VEGF治療

由同一醫師在眼科手術室按無菌手術操作規范完成所有患者玻璃體腔注射。根據患者意愿選擇抗VEGF藥物(康柏西普注射液和雷珠單抗注射液)。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 不同類型DME的OCTA及OCT圖像特征

彌漫增厚型DME：OCT主要表現為神經上皮層間不同程度增厚，其間可伴有點狀高反射信號；OCTA主要表現為黃斑拱環結構的破壞、黃斑區血流密度下降、部分無灌注區的出現。黃斑囊樣水腫型DME：OCT主要表現為神經上皮層間大小不等的囊腔樣增厚；OCTA主要表現為黃斑中心凹無灌注面積增大、黃斑區血流密度下降、靜脈迂曲擴張、大量微血管瘤等。漿液性視網膜脫離型DME：OCT主要表現為神經上皮層的脫離，伴視網膜下液，也可伴神經上皮層間囊腔樣水腫；OCTA表現類似黃斑囊樣水腫型DME。詳見圖1。

圖1 不同類型DME的OCTA及OCT生成的黃斑區圖像

2.2 DME抗VEGF治療前后BCVA、CMT及黃斑區血流密度比較

DME患者抗VEGF治療后BCVA改善明顯，治療前后差異有統計學意義(P<0.05)；治療前后黃斑區血流密度變化不明顯，差異無統計學意義(P>0.05)；治療前后黃斑水腫減輕、CMT變薄，差異有統計學意義(P<0.05)。但是，BCVA、CMT以及黃斑區血流密度治療后1周與治療后1個月相比較，改善不明顯，差異沒有統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 DME患者BCVA、CMT及黃斑區血流密度比較

3 討論

近年來，DME的發病率逐年上升，相關調查研究顯示我國DME發病率高達35.6%，已成為20～74歲年齡段致盲的主要原因之一，嚴重影響了患者的視功能和生活質量[6]。研究發現DME患眼玻璃體內VEGF水平明顯升高，且高于血管內水平[7]。目前公認的DME發病的主要機制是VEGF通過增加血管通透性引起血-視網膜屏障破壞，視網膜微血管滲漏，致黃斑區內層視網膜液體積聚[8]。多項研究證實，抗VEGF治療DME效果顯著，文章研究也發現DME患者經抗VEGF治療后BCVA、CMT較治療前變化顯著，黃斑區血流密度變化不大，沒有統計學意義。上述結果與以往研究結論一致。

本研究旨在探討OCTA在觀察DME抗VEGF治療前后黃斑區血流變化中的應用價值，證實了玻璃體腔注射抗VEGF藥物可明顯改善黃斑水腫，使視力提高。進一步證實了BCVA、VD、CMT可作為評估抗VEGF治療療效的敏感指標。本研究收集的DME病例大部分為漿液脫離型DME，因黃斑區血流密度明顯下降、黃斑中心凹無灌注區面積擴大等原因，使得黃斑區明顯缺血，抗VEGF治療后視網膜下液吸收、神經上皮層復位、層間水腫消退，但是與以往研究相比較抗VEGF治療后BCVA提高不是特別理想，估計與上述原因有關。OCTA在定量分析DME患者黃斑區血流密度在抗VEGF治療前后變化不明顯，說明抗VEGF不會加重黃斑區缺血情況，眼內注射治療安全有效；同時OCTA可清晰呈現黃斑區微循環改變情況，如黃斑中心凹無灌注面積、黃斑區血流密度、無灌注區等改變情況，同時可明顯呈現靜脈迂曲擴張、大量微血管瘤等特征性改變。本研究中，OCT在定量評估CMT方面優勢顯現，因此可以根據具體臨床問題聯合應用OCTA及OCT，可起到事半功倍的效果。

抗VEGF治療DME的效果是肯定的。利用OCTA觀察視網膜黃斑區血流變化情況，可以清晰觀察拱環結構的改變、血流密度的下降(抗VEGF治療前后血流密度變化無統計學意義)、無灌注區面積的擴大，以及可以清晰地觀察到微血管瘤。大部分學者通過研究證實抗VEGF治療并沒有加重DME患者視網膜毛細血管的閉塞。Falavarjani等[9]觀察13眼DME和5眼視網膜中央靜脈阻塞引起的黃斑水腫，在眼內單次注射抗VEGF后，應用OCTA觀察淺層視網膜層、深層視網膜層及內層視網膜層的中心凹血管密度，發現治療前后中心凹和旁中心凹視網膜毛細血管密度變化不明顯。這些結論也與DME患者抗VEGF治療后未引起 FAZ 面積及無灌注區面積明顯變化一致[10]。綜上所述，OCTA技術在觀察糖尿病病變患者黃斑區血流變化中具有圖像清晰、獲得數據可進行定量分析等突出優勢。BCVA、VD、CMT可作為評估抗VEGF治療療效的敏感指標。

本研究不足：①未按照DME的分類分析抗VEGF治療的療效。②抗VEGF藥物未分類分析療效。③樣本量小，隨訪時間短。④抗VEGF藥物作用時間較短，如不配合激光等治療，DME可能會反復發作，未來需要利用OCTA觀察進一步聯合激光治療的遠期療效。