慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的治療

魏勝超 鄧堂 廖勇 金桂云 王劍鋒

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）的發病率正在逐年上升；一項回顧性的研究共納入23 858例PTE患者，與肺栓塞相關的患者7 d死亡率為1.2%～2.2%，30 d死亡率為1.8%～3.4%[1]。大多數慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）有40%～60%的主肺動脈分支被阻塞，如果沒有進行規范的治療，肺動脈壓力將會進一步增加，最后將導致右心功能失代償或衰竭[2-3]。據報道，急性肺血栓栓塞癥患者CTEPH發生率為0.4%～9.1%[4-7]，未經治療的CTEPH患者如肺動脈平均壓（mPAP）＞30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），3年 存 活 率 僅有10%左右，預后極差[8]。CTEPH目前主要的治療包括肺動脈血栓內膜剝脫術（pulmonary endarterectomy，PEA）、藥物治療、介入治療。本文通過分析這3種療法的適應癥、療效等，為CTEPH的治療提供指導。

一、病理及發病機制

CTEPH的病理特點包括以下幾個方面：（1）阻塞性動脈病變可能與毛細血管前支-肺血管吻合、肺動脈重建、肺動脈血管反應異常以及肺血管內皮功能障礙有關[3]；（2） CTEPH患者的肺小動脈血栓阻塞不是單一或少數肺小動脈存在，而是多數肺小動脈都存在，同時血栓形態幾乎涵蓋了血栓形成的各個時期[9]；（3）各種循環因子及炎性介質導致肌性肺小動脈內膜增生、遠端肺小動脈血管床重塑[3,10-11]。CTEPH 的發病機制目前仍不清楚，但多項研究都有報道血栓形成、血栓溶解異常以及血管重塑均與肺血管內皮功能障礙有關[12]。

二、臨床表現

CTEPH的臨床表現是非特異性的而且在疾病的早期可以很輕微。勞力性呼吸困難是最常見的癥狀，也可表現為胸痛、心悸、咳嗽或咯血。病情進一步加重可能會出現下肢水腫、勞力性頭暈、暈厥等[13-14]。CTEPH患者的體格檢查可以發現包括肺動脈聽診區第二心音亢進、三尖瓣反流性雜音、肺動脈瓣雜音和可觸及的右心室隆起，頸靜脈搏動增強、肝/頸靜脈反流和外周水腫均可見。這些體征大多數沒有特異性，例如CTEPH 患者大約30%的病人都能聽到肺動脈瓣關閉不全雜音，但也可以在其他肺部血管疾病中聽到，如肺動脈瓣狹窄[12]。

三、診斷

CTEPH的診斷標準為：經過3個月以上規范化抗凝治療后，影像學檢查證實存在慢性肺動脈血栓，右心導管檢查平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg，且除外血管炎、肺動脈肉瘤、肺靜脈阻塞性疾病等其他疾病[15]。雖然通氣/灌注顯像（ventilation/perfusion scan，V/Q）、CT肺動脈造影（CT pulmonary angiography，CTPA）、常規肺動脈造影、心臟彩超等影像學檢查對CTEPH的診斷都有價值，但是V/Q顯像比CTPA敏感性更高，一項對227例PH患者的研究發現V/Q顯像對CTEPH的敏感性為96%～97.4%，雖然相比之下CTPA對CTEPH的敏感性較低，但也有51%[16]。

四、治療

（一）PEA

PEA的目的是清除肺動脈內的血栓及機化內膜,改善通氣血流比例平衡，降低右心室后負荷，提高患者生存質量及降低死亡率[17]，是目前CTEPH的首選治療方法。適應證主要是術前WHO-FC Ⅱ-Ⅳ和血栓位于手術可達性血栓的肺動脈。另外PEA的適應證也與癥狀的嚴重程度，肺血流動力學障礙以及CTEPH患者的個體期望有關。高齡以及由右心功能受損而導致的腎功能或肝功能不全不屬于絕對禁忌癥[18-19]。PEA雖然對CTEPH的效果顯著，但是大約1/3的CTEPH患者不適于PEA[20]，例如有些CTEPH患者的血栓位于手術不能觸及的遠端肺血管，或者存在外科手術禁忌癥的患者[21]。雖然PEA發展已經相對成熟，但是不可否認PEA手術難度大，并且術后也會有復發性肺動脈高壓、再灌注性肺水腫、凝血功能障礙等并發癥[22]，大約15%～30%的患者在PEA后出現持續性肺動脈高壓或復發性肺動脈高壓[23-26]，另外全世界的平均死亡率高達10%左右[27-31]，因此世界上僅有少數的醫療中心有能力開展PEA。在國內，北京阜外醫院首先成功開展PEA，但至今中國的PEA成功案例仍不多[32]。

（二）藥物治療

藥物治療常用于無法接受PEA的患者以及PEA后出現持續性肺動脈高壓或復發性肺動脈高壓的患者。藥物治療包括傳統藥物治療（非特異性藥物治療）和靶向藥物治療[33]。其中非特異性藥物治療如抗凝藥物、利尿劑、氧療等只能減輕患者的癥狀，很少能改善患者的預后，但是只要確診為CTEPH，在沒有抗凝禁忌癥的情況下，所有患者都應終身接受抗凝治療以減少新的急性血栓形成，包括成功的PTE手術后。 靶向藥物治療包括內皮素受體拮抗劑、前列環素類靶向藥物、N0信號通路相關的靶向藥物[34-35]。靶向藥物可以明顯改善CTEPH患者的臨床癥狀，其中利奧西呱是目前唯一批準用于治療不能手術的CTEPH患者或持續性/復發性肺動脈高壓患者的藥物，它不僅藥物的耐受性良好，很少出現暈厥和低血壓等副作用，而且能部分逆轉肺動脈高壓所影響的血管[36]，降低平均肺動脈壓，增加6 min步行距離，降低血清NTProBNP水平延緩病情進展[37]。但是不可否認的是內科藥物治療對CTEPH的療效很有限[38]。

（三）介入治療

球囊肺動脈成形術（balloon pulmonary angioplasty，BPA）是近年逐漸發展起來的應用于CTEPH的一種介入治療方法，通常在以下臨床情況下進行：（1）由于手術難以接近的病變（例如肺動脈遠端受累，即節段和亞段分支）或有嚴重合并癥而不適合進行PEA的患者；（2）殘留或復發性肺動脈高壓和常規治療不足的患者；（3）患者在了解兩種方法的風險和益處后，拒絕接受PEA并同意使用BPA。此外，血流動力學障礙及年齡不是BPA的絕對禁忌癥。BPA操作中要注意以下幾點：（1）通過影像學技術確定病變的數量及類型，盡可能準確制定擴張和治療的次數；（2）整個操作過程中的抗凝是以肝素為基礎的，肝素水平低于冠狀動脈成形術所需的水平，目前尚無統一的標準；（3）球囊擴張過程中一般先選用較小的球囊進行預處理，然后再用適當尺寸的球囊進行最后的擴張，如果平均肺動脈壓（mPAP）≥40 mmHg，尤其對于閉塞性病變，則首次擴張時應避免使用直徑大于2.5 mm的球囊導管，避免出現肺動脈水腫的風險；（4）球囊應放在導絲尖端后1～2 cm處，穿過病變部位后，導絲必須固定在安全的位置，以避免損傷周圍小血管；（5）每次手術僅治療1～2個節段是不夠的，為了充分降低肺動脈壓力，我們需要在有限的時間內盡可能多地治療病變動脈，但是要考慮到造影劑的用量及射線的照射時間。一項日本學者的回顧性研究共納入80例CTEPH患者，共計385次BPA手術，隨訪3個月和1年顯示臨床癥狀、6 min步行距離、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和血流動力學參數均明顯改善，無死亡或心源性休克，嚴重的血管穿孔及嚴重肺水腫發生率極低[39]。來自日本7個中心的數據顯示共308例1 408次手術，術后血流動力學明顯改善，隨訪過程中減少聯合應用的藥物或吸氧治療，仍能保持血流動力學穩定；另一項在249例BPA療程已完成的患者中，3年生存率達到98.9%[40]。對于可接受并發癥風險且不能手術的CTEPH患者，球囊肺動脈成形術可改善患者的血流動力學和運動能力。球囊肺動脈成形術能有效地緩解患者肺動脈高壓[41]，平均肺動脈壓下降38%～48%，外周血管阻力下降49%～53%，且有益影響持續數年，有良好的長期預后[40]，同時由于BPA較PEA手術難度低，因此更容易在臨床開展[42]。雖然BPA較PEA手術風險明顯降低，但BPA術中仍有肺損傷、咯血和肺動脈穿孔的風險。

隨著新技術的發展，如術中采用光學相干斷層 掃 描（optical coherence tomography，OCT） 結合壓力導絲對病變血管進行形態學和功能學評估，同時采用分次擴張策略能夠減少介入治療并發癥的發生[43]；另外一項新技術C臂CT（cone-beam computed tomography，CBCT）可將三維斷層成像技術運用到數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）平板探測器系統，突破了二維放射成像技術，同時CBCT較常規DSA有更高的軟組織分辨力和三維成像功能，提高治療的準確性和安全性[44]。

五、總結與展望

CTEPH是唯一具有潛在治愈可能的一類肺動脈高壓。目前相關指南指出PEA是近端肺動脈栓塞的CTEPH患者最有效的治療方法，肺動脈遠端病變不能手術或術后殘余PH的患者可采用藥物治療和（或）BPA治療。但是由于PEA手術難度大、圍術期處理復雜、死亡率高，同時BPA治療越來越成熟并且有良好的長期預后，因此BPA聯合藥物治療將成為CTEPH不可或缺的治療方案。