醫(yī)藥結(jié)合，助力藥物性肝損傷精準(zhǔn)防控

肖小河

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 全軍中醫(yī)藥研究所， 北京 100039

當(dāng)今，藥物性肝損傷(DILI)不僅是國際肝病領(lǐng)域關(guān)注的熱點，也是全球安全用藥關(guān)注的熱點問題。茅益民教授和陳成偉教授在《Gastroenterology》雜志上撰文報道，我國DILI發(fā)生率高于西方國家，且中草藥和保健品所致DILI占26.81%[1]。由于缺少特異性檢測指標(biāo)，DILI臨床診斷主要采取排他法，誤診率高[2]。如何科學(xué)厘清DILI與藥物之間的因果關(guān)系，實現(xiàn)精準(zhǔn)診斷；如何闡明DILI成因和機(jī)制，實現(xiàn)精準(zhǔn)防控，這一直是DILI診療以及藥物安全性研究領(lǐng)域的國際性難題。為了破解這一難題，近年來我國臨床專家與藥學(xué)專家攜手合作，醫(yī)藥結(jié)合，臨床科研結(jié)合，在中草藥肝損傷(HILI)評價與風(fēng)險防控研究方面取得了多項重要成果，深化了對DILI的客觀性、成因及機(jī)制的科學(xué)認(rèn)識。

針對當(dāng)今國際DILI診斷普遍采用排他法的局限性、我國中西藥聯(lián)合用藥的普遍性以及中草藥本身的復(fù)雜性等因素，中國學(xué)者在臨床RUCAM量表評分的基礎(chǔ)上，提出并建立了DILI因果關(guān)系評價“整合證據(jù)鏈法”(integrated evidence chain, iEC)[3-4]。iEC法突出臨床鑒別經(jīng)驗與藥學(xué)檢測指標(biāo)相結(jié)合，強調(diào)中草藥應(yīng)用史和中西藥聯(lián)用情況的調(diào)查，并將可疑導(dǎo)致肝損傷中草藥的生藥學(xué)溯源鑒定和質(zhì)量檢測、外來有害物質(zhì)和污染檢測、中草藥體內(nèi)代謝產(chǎn)物檢測、體內(nèi)生物標(biāo)志物檢測、病證毒理學(xué)評價等檢測手段和指標(biāo)整合納入因果關(guān)系評價體系中，多維度構(gòu)建完整證據(jù)鏈，提高HILI診斷的精準(zhǔn)性，降低HILI誤診率。iEC為科學(xué)厘清DILI相關(guān)藥物因果關(guān)系提供了新策略和方法，成為中華中醫(yī)藥學(xué)會《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》、國家藥品監(jiān)督管理局《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的關(guān)鍵技術(shù)和路徑，為實現(xiàn)藥源性肝損傷精準(zhǔn)辨識和防控等提供了科技支持。2019年全球首個安全用藥信息網(wǎng)絡(luò)查詢共享共創(chuàng)平臺“安全藥問”在中國正式上線，有助于推動我國安全用藥風(fēng)險管理從政府指令性監(jiān)管主導(dǎo)到全民共享共治轉(zhuǎn)變。

針對特定藥物的肝損傷研究，我國臨床專家和藥學(xué)專家聯(lián)手，采用藥物流行病學(xué)、臨床代謝組學(xué)、藥物基因組學(xué)等手段，科學(xué)揭示國際普遍關(guān)注的何首烏等系列中藥肝損傷的客觀性及成因和機(jī)制，闡明了何首烏肝損傷的發(fā)生主要與機(jī)體因素特別是免疫相關(guān)的遺傳背景有關(guān)，首次發(fā)現(xiàn)何首烏特異質(zhì)肝損傷易感人群的基因標(biāo)志物HLA-B*35∶01、免疫代謝標(biāo)志物以及肝損傷易感物質(zhì)[5-8]。研究結(jié)果提示，何首烏對絕大多數(shù)人群來說是安全的，但對極少數(shù)人群存在肝損傷風(fēng)險，通過甄別易感人群、控制易感物質(zhì)含量等措施可保證何首烏用藥安全。相關(guān)研究論文發(fā)表在《Hepatology》、《Archives of Toxicology》、《科學(xué)通報》等國內(nèi)外權(quán)威雜志上，所提出的安全使用建議被國家藥品食品監(jiān)管部門采納，制定并頒布中華中醫(yī)藥學(xué)會《何首烏安全用藥指南》，這也是國際上首部針對單個中草藥品種制定的安全用藥指南。

基于醫(yī)藥結(jié)合這一理念，本次專欄邀請了多位活躍在DILI臨床和科研一線的專家撰寫了6篇專題文章，旨在從一個側(cè)面反映我國乃至國際DILI診療與研究的新進(jìn)展和新觀點。其中，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心景婧、王伽伯等撰文“藥物性肝損傷臨床風(fēng)險信號發(fā)現(xiàn)：挑戰(zhàn)與進(jìn)展”，通過分析以臨床指標(biāo)為主要監(jiān)測手段的DILI臨床風(fēng)險信號的適用性和局限性，提出基于特異生物標(biāo)志物的DILI風(fēng)險信號發(fā)現(xiàn)與監(jiān)測策略和方法，以期實現(xiàn)DILI風(fēng)險及早發(fā)現(xiàn)和防控。東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院于樂成等撰文“藥物性肝損傷合并肝外藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制及診療現(xiàn)狀”，深入梳理并剖析了國內(nèi)外研究進(jìn)展，為提高DILI合并肝外損傷的精準(zhǔn)診治提供了重要啟示和參考。解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心黃昂、鄒正升等撰文“藥物性肝損傷慢性化的研究近況”介紹了慢性DILI的定義、流行病學(xué)、危險因素、表現(xiàn)形式及診斷要點，同時分享了其團(tuán)隊新創(chuàng)的慢性DILI治療方案“糖皮質(zhì)激素逐步減量法”。深圳市第三人民醫(yī)院禹弘、陳軍等撰文“2019年歐洲肝病學(xué)會藥物性肝損傷指南更新要點和中國實踐”指出，新版歐洲肝病學(xué)會DILI指南對急性和慢性DILI診斷做出重新定義，對免疫檢測點抑制劑及抗結(jié)核藥物停藥標(biāo)準(zhǔn)提出了明確指導(dǎo)意見，并對一些特殊表型的DILI做出概括，強調(diào)對于草藥和膳食補充劑導(dǎo)致的DILI應(yīng)予以高度重視，對我國DILI診治具有很好的參考價值。昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院楊雪、楊晉輝等撰文“藥物性肝損傷的研究進(jìn)展”，總結(jié)了近年來DILI的相關(guān)進(jìn)展包括可疑藥物、危險因素、發(fā)病機(jī)制、病理特點、臨床分型和表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及評估、網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫研究等，以期為 DILI的早期診斷、臨床分型、指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后等提供更多參考。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院羅瓊、劉成海等撰文“50例中草藥與西藥致藥物性肝損傷的肝組織病理學(xué)特點比較”，為DILI診斷特別是HILI診斷提供新的病理學(xué)特征和依據(jù)。

面對DILI這一日益嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，以及公眾對用藥安全更高的需求，通過我國臨床專家與藥學(xué)專家合作努力，正在積極創(chuàng)新符合中國國情的DILI精準(zhǔn)診-治-防技術(shù)體系。但限于準(zhǔn)備時間，很多優(yōu)秀稿件未能收錄到本次專欄，僅能擷英數(shù)篇，希冀拋磚引玉，為促進(jìn)DILI研究不斷深入提供一些啟示，推動DILI防控向精準(zhǔn)化發(fā)展，為破解DILI診療及防控提供“中國方案”。