化療藥物致肝損傷的作用機制

方 凱， 許 健， 徐 可， 詹月萍

上海中醫藥大學附屬普陀醫院 中心實驗室， 上海 200000

化學治療劑可通過不同途徑產生肝毒性，導致不同類別的肝損傷，但這些藥物不具有均一的肝毒性[1]。所有化學治療劑均可引起細胞溶解、膽汁淤積或混合性肝損傷。所有抗癌藥物均可引起特異性肝損傷，同時抗癌誘導的肝毒性是特殊的，并受多種因素的影響[2]。大多數抗腫瘤化療藥物誘導的肝毒性通常是由于特異性的反應導致，發病率很低，不可預測，通常在給藥后1～4周觀察到，多次接觸后更常見。肝毒性通常不是由藥物本身引起的，而是由代謝產物產生的免疫損傷。但是，這些藥物對肝功能的不利影響也可以通過預先存在的肝病、對化療的遺傳敏感性以及腫瘤本身是否在肝內定位而進行預估。根據遺傳變異性、年齡、性別和肝臟適應性，這種損傷可能是可逆的或永久的[3-4]。化療藥物所引發肝損傷機制可能有以下兩種：(1)直接損傷肝細胞，化療藥物及其代謝產物直接導致細胞應激，通過直接的毒性作用損害肝細胞或者干擾肝細胞的代謝，破壞肝細胞的結構；(2)藥物代謝因素，化療過程中及聯合用藥使得藥物毒副作用增加，藥物之間相互作用還可以降低肝臟解毒功能導致藥物毒性增加，加重肝細胞損傷。

1 不同化療藥物的肝臟毒性機制

1.1 抗代謝藥

嘧啶類藥物代表具有相似結構但作用機制不同的一組試劑。這些藥物同樣是核苷類藥物，被認為是抗代謝藥物，在DNA和(或)RNA的合成中干擾或競爭核苷三磷酸。尿嘧啶的類似物是5-氟尿嘧啶(5-FU)，其他主要使用的抗代謝物是吉西他濱、甲氨蝶呤[5]。肝臟代謝在這一類藥物的配置中起著重要作用，當診斷出肝臟毒性時，經常需要減少劑量。

所有嘧啶類似物都具有一定程度的直接肝毒性潛力[6]。關于目前使用的劑量和方案，這種肝毒性通常是輕微的并且僅通過頻繁但溫和且短暫的血清轉氨酶升高表現出來。當以高劑量給予氟尿嘧啶時，可以誘導高氨血癥和昏迷的快速發作，雖然這種綜合征可能是由肝功能障礙所介導，但它通常是快速可逆的，與黃疸或急性肝損傷無關。氟尿嘧啶也可引起膽道損傷和狹窄。

1.1.1 5-氟尿嘧啶(5-FU) 5-FU是氟尿嘧啶抗代謝物。它的結構是尿嘧啶的類似物，在C5位置用氟原子取代氫。5-FU與肝細胞脂肪變性的增加有關。脂肪變性是非酒精性脂肪性肝病的特征，定義為脂肪含量>濕肝重量的5%。肝損傷嚴重程度的量度表示為脂肪肝細胞在總肝細胞中的比例。更詳細的嚴重程度評分如下：輕度(<30%)、中度(30%～60%)和嚴重(>60%)[7]。雖然CT顯示，用5-FU治療后，肝臟脂肪含量增加了30%～47%，但是通常很難用5-FU單獨評估肝毒性的確切程度，因為它很少用作單一藥劑。盡管肝臟在其分解代謝中起關鍵作用，但口服5-FU尚無引起肝損害的報道，而靜脈注射該藥物僅引起罕見的肝毒性報道。5-FU已被證實與其他藥物(如奧沙利鉑或伊立替康)合用導致肝毒性。1篇報道[8]指出在切除大腸癌肝轉移之前，接受5-FU和亞葉酸鈣與奧沙利鉑或伊立替康聯合新輔助治療的患者，存在肝臟血管損傷的模式。氟尿嘧啶與線粒體膜塌陷和膜電位降低有關，可能會損害脂肪酸氧化并導致肝細胞內活性氧(ROS)隨后積聚。氟尿嘧啶也與微粒體細胞色素P450酶產生ROS有關。此外，氟尿嘧啶的分解代謝物，例如氟-β-丙氨酸，可能會降低肝細胞代謝藥物和脂質等物質的能力。由此產生的ROS損傷和氧化受損導致脂質積聚和脂肪變。

1.1.2 吉西他濱 吉西他濱是一種核苷類似物，在許多實體瘤中已證實有效。在毒性特征中，轉氨酶升高頻繁發生，但它們通常是輕微的，很少有劑量限制。未在文獻中發現吉西他濱相關肝毒性報道。吉西他濱治療，特別是在先前存在肝損傷或肝臟轉移的情況下，可能通過特異性和劑量依賴性機制增加嚴重和潛在致命性肝損傷的相對風險[9]。

1.1.3 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤為抗葉酸藥物，是一種抗腫瘤和免疫抑制劑。甲氨蝶呤通過抑制葉酸代謝，阻斷二氫葉酸還原酶起作用，從而抑制嘌呤和嘧啶的合成，減少DNA和RNA的合成。它還導致腺苷的增加和釋放，腺苷可能介導其免疫抑制活性。眾所周知，甲氨蝶呤會導致血清氨基轉移酶升高，長期治療與脂肪肝疾病、纖維化和肝硬化的發展有關。關于甲氨蝶呤的文獻非常廣泛，特別是在非腫瘤疾病治療中，但在不同劑量、方案和治療持續時間的肝臟檢查及活檢異常率方面存在很大差異。甲氨蝶呤在肝臟中抑制RNA和DNA合成并產生細胞停滯，它所引起的肝損傷機制被認為是直接毒性[10]。已顯示甲氨蝶呤可增加肝星狀細胞數量，但誘導纖維化的機制尚未明確闡明。

2 鉑配位絡合物

鉑配位絡合物是一組通常被分類為烷基化劑但具有鮮明特征的抗腫瘤劑。它們的抗癌活性與DNA分子的交聯有關，其方式類似于標準烷基化劑。含鉑配合物形成的DNA加合物抑制DNA復制并導致鏈斷裂和錯誤編碼，從而引發細胞凋亡以及抑制RNA和蛋白質合成。

2.1 奧沙利鉑 奧沙利鉑是一種含有二氨基環己烷環的鉑類化合物。在使用含有奧沙利鉑的全身化療中，多達78%的患者發生竇狀擴張。竇性損傷的分級取決于從1級(輕度)到3級(嚴重)的竇狀阻塞的嚴重程度。奧沙利鉑暴露后肝臟超微結構異常表明內皮細胞凋亡率增加導致血管壁滲漏。組織學上，奧沙利鉑誘導的肝損傷與竇狀隙阻塞的損傷有關[11]。奧沙利鉑誘導竇性阻塞綜合征的潛在機制仍然知之甚少。竇狀隙內皮細胞中ROS和谷胱甘肽耗竭的增加與細胞凋亡增加有關[12]。基因金屬肽酶(MMP)9的上調和活性增加也與該過程有關，包括癌癥侵襲、轉移和血管生成。在Kelland[13]的研究中，除奧沙利鉑外接受貝伐單抗治療的患者竇性阻塞綜合征的發生率顯著降低(31.4% vs 62.2%，P≤0.001)。其機制尚不清楚，但可能與MMP-9在應激反應發展中的作用有關。MMP-9的表達由血管內皮生長因子誘導，其高水平與應激反應的發病機制有關。Almaghrabi[14]研究證實了脾臟大小增加與肝竇損傷程度增加之間的關系。

2.2 順鉑 順鉑[順-二氨二氯鉑(Ⅱ)]是一種細胞毒性鉑衍生物，作為烷化劑，是一種廣泛使用的化療藥物[15]。順鉑可引起肝損傷[16]。氧化/亞硝化應激通常被認為是順鉑誘導的肝毒性的主要方面，它可以增加ROS/活性氮物質的產生和減少抗氧化防御成分，包括抗氧化酶(超氧化物歧化酶和過氧化氫酶)與非酶促分子谷胱甘肽。所有這些機制都可能導致肝損傷，例如標準劑量的脂肪變性和膽汁淤積。盡管如此，輕微的AST升高并不罕見。在高劑量時，肝臟相關指標異常，特別是AST和ALT。未在文獻中發現為預防肝損傷對于劑量減少的要求。

3 抗生素抗癌藥

蒽環類抗生素，如阿霉素和表柔比星是細胞毒性劑，其通過插入DNA堿基對并解開DNA螺旋而發揮作用，這導致DNA合成和快速分裂細胞凋亡的抑制[17]。這些抗生素抗癌藥都是柔紅霉素的半合成衍生物，具有活性和毒性。它們的使用在很多亞型腫瘤中很常見，無論是在轉移性環境還是輔助治療中。在多柔比星治療中，高達40%的患者出現血清轉氨酶升高，但升高通常無癥狀且短暫，即使繼續治療也能消退[18]。然而，據報道，多柔比星和表阿霉素很少出現伴有癥狀和黃疸的急性肝損傷。多柔比星及其類似物通過微粒體酶在肝臟中代謝，產生毒性或免疫原性中間體可能引發肝損傷。與阿霉素和表阿霉素治療相關肝損傷的嚴重程度通常是輕微的并且是自限性的。事實上，這些藥物本身并沒有與急性肝衰竭、慢性肝炎或消失膽管綜合征的病例有特殊關聯。

4 微管作用劑

4.1 紫杉醇 紫杉烷類是一組抗腫瘤藥物，具有獨特的作用機制，可作為有絲分裂的抑制劑。紫杉醇是該化學組中的第一種化合物，最初是從西洋參樹的樹皮中分離出來的，是一種復雜的二萜類分子，含有一個中心的八元紫杉烷環。它是一種有效的抗腫瘤藥物，其作用機制可能是通過其與微管蛋白的結合來介導，微管蛋白在細胞分裂的有絲分裂期是重要的。紫杉醇的結合阻止細胞骨架微管的分解，阻止細胞分裂并導致細胞死亡[19]。紫杉醇與7%～26%患者的血清轉氨酶升高有關。同時發生ALP升高和偶爾輕度膽紅素升高的比例也增加。治療期間出現的輕度肝損傷可能是受紫杉醇抑制微管功能的直接影響。毒性作用和藥代動力學的前瞻性研究[19-20]表明，與未使用紫杉醇治療組相比，膽紅素或轉氨酶異常的患者具有更多的毒性作用(特別是骨髓抑制)。

4.2 多西紫杉醇 多西紫杉醇是一種復雜的二萜類分子，含有一個中心的八元紫杉烷環，是紫杉醇的半合成類似物，也是歐洲紅豆杉針葉提取物的衍生物。具有比紫杉醇更好的藥代動力學和不同副作用[21]。多達一半的受治療患者血清氨基轉移酶升高，多西紫杉醇可能對肝細胞有直接的毒性作用，這解釋了治療期間血清酶升高頻率的增加，尤其是高劑量時[22]。多西紫杉醇在肝臟中被細胞色素P450系統代謝，主要是CYP3A4、膽紅素和(或)轉氨酶升高導致藥物清除率降低，多西紫杉醇相關毒性風險增加。因此，對于膽紅素水平高于正常值上限的患者或AST和(或)ALT水平大于正常值上限1.5倍的患者，不應使用該藥物。

5 結論

化療藥物均會引起不同程度的肝損傷，主要表型是肝細胞脂肪變性、肝內膽汁淤積、肝細胞壞死及肝臟血管損壞。臨床可表現為，ALT、AST、TBil水平升高以及組織病理改變[2]。不同的抗腫瘤化療藥物所致肝毒性及機制有所不同，因此在臨床使用化療藥物對抗腫瘤及各種疾病的同時，應當注意對于肝臟的保護，如監測臨床相關指標以完成對于藥物劑量的調整，必要時合用保肝劑(如谷胱甘肽等)，以達到治療的最大效益。