分泌型卷曲蛋白5與2型糖尿病的相關(guān)性研究進(jìn)展

劉敬敬 孫曉芳 （通訊作者）

（1 揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 江蘇 揚(yáng)州 225002）

（2 揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 江蘇 揚(yáng)州 225200）

1.2型糖尿病

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是以血糖增高為主要特征的機(jī)體內(nèi)三大產(chǎn)熱營(yíng)養(yǎng)素代謝紊亂導(dǎo)致的慢性代謝性疾病。根據(jù)近幾十年來的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球2 型糖尿病（TyPe 2 diabetes mellitus，T2DM）的發(fā)病率以每年 10% 左右的速度在增加；而在我國(guó)，根據(jù)2010 年的全國(guó)性糖尿病流行病學(xué)的調(diào)查顯示，我國(guó)成年糖尿病患病率為11.6%，糖尿病前期率達(dá)50.1%[1]。此外，糖尿病導(dǎo)致的周圍血管病變亦是影響患者預(yù)后的重要因素，研究報(bào)道，40 歲以上，病程超過5 年的糖尿病患者周圍血管病變的比例高達(dá)90.8%，周圍血管病變是導(dǎo)致糖尿病患者高位截肢的最主要原因[2]。因此，研究糖尿病的發(fā)病機(jī)理，進(jìn)行病程早期的篩查和干預(yù)，對(duì)提高糖尿病患者的預(yù)后，減少并發(fā)癥帶來的不良結(jié)果具有重要的意義。

2.分泌型卷曲相關(guān)蛋白5

分泌型卷曲蛋白 5（Secreted frizzled related Protein 5，SFRP5）是分泌型卷曲相關(guān)蛋白家族中的一員，于最初于視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)大量表達(dá)[3]。隨著對(duì)SFRP5 的深入研究，該蛋白被證實(shí)為抗炎因子，主要通過其氨基端的半胱氨酸富集區(qū)(Cysteine Rich Domain，CRD)，該區(qū)域與Wnt受體Frizzled 蛋白具有高度的同源性，因此，SFRP5 可以與Frizzled 蛋白競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合Wnt 受體，從而形成無(wú)功能的復(fù)合體，進(jìn)而抑制Wnt 信號(hào)通路的功能，Wnt 信號(hào)通路參與機(jī)體內(nèi)多個(gè)生理過程，近年來的研究證實(shí)，Wnt 信號(hào)與肥胖，胰島素抵抗，糖尿病的發(fā)生發(fā)展都有密切的關(guān)系[4]；此外，Wnt 信號(hào)通路可刺激多種細(xì)胞周期因子的表達(dá)，促進(jìn)胰島B 細(xì)胞的增殖，從而調(diào)控機(jī)體內(nèi)的胰島素代謝過程。近年來，關(guān)于SFRP5在T2DM 的發(fā)病機(jī)制，臨床預(yù)后，診斷治療等方面的研究較多，本文旨在通過總結(jié)近年來該領(lǐng)域的研究，對(duì)SFRP5 在T2DM 病程和診治中的相關(guān)性作一綜述。

3.SFRP5與T2DM的相關(guān)性基礎(chǔ)研究

肥胖而導(dǎo)致的血糖血脂代謝紊亂以及胰島素的抵抗與T2DM的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，關(guān)于SFRP5 與T2DM 的基礎(chǔ)研究亦主要集中于SFRP5 與肥胖和胰島素抵抗的相關(guān)研究。大量前人的研究發(fā)現(xiàn)，SFRP5 與脂肪細(xì)胞的分化和肥胖密切相關(guān)[5]。Mori 等人的研究發(fā)現(xiàn)，SFRP5 基因缺失的小鼠與野生型小鼠相比，其總的脂肪細(xì)胞的數(shù)目并沒有差別，但SFRP5 基因缺失的小鼠的大體積脂肪細(xì)胞的數(shù)量顯著低于野生型小鼠，提示SFRP5 并不會(huì)影響脂肪細(xì)胞的增殖，而更可能在細(xì)胞分化的過程中發(fā)揮作用。為了進(jìn)一步驗(yàn)證SFRP5 抑制脂肪細(xì)胞的作用是否具有組織自主性，研究者將SFRP5 缺失和野生型的小鼠脂肪組織移植到了瘦素受體缺乏的小鼠皮下，10 周后，兩組的脂肪組織均有增長(zhǎng)，但SFRP5 基因缺失的小鼠脂肪自主與野生型小鼠相比，其大體積脂肪細(xì)胞的數(shù)量仍明顯減少，由此說明，SFRP5 調(diào)控脂肪細(xì)胞增殖的作用具有一定的組織自主性。這一現(xiàn)象也在其他的研究中得到了證實(shí)。有研究者假設(shè)，SFRP5 與脂肪細(xì)胞中可能存在一種負(fù)向的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，該機(jī)制的具體作用機(jī)理可能是SFRP5 與Wnt5a 受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，而在機(jī)體處于肥胖狀態(tài)的時(shí)候，SFRP5 的分泌減少，Wnt5a 的表達(dá)增加，增加的Wnt5a 進(jìn)一步抑制了SFRP5 的mRNA 的表達(dá)，但目前對(duì)脂肪細(xì)胞中SFRP5的具體分泌控制的機(jī)制都停留在推理假設(shè)的階段，仍缺乏確切的研究，該領(lǐng)域也將會(huì)成為未來的研究熱點(diǎn)。根據(jù)近年來備受關(guān)注的T2DM 的炎癥病因?qū)W理論，胰島素抵抗的主要觸發(fā)因素為炎癥刺激，當(dāng)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)脂肪組織時(shí)，由巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α，白介素-6 等多種促炎因子到達(dá)胰島素作用的靶細(xì)胞后，激活促炎信號(hào)，促炎信號(hào)與胰島素代謝信號(hào)互相作用，因此胰島素代謝生物效應(yīng)的受阻，從而發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗。作為抗炎性的脂肪因子，SFRP5 與胰島素抵抗具有密切的相關(guān)性。在脂肪組織中，胰島素抵抗主要與巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)相關(guān)。Ouchi 等人的研究發(fā)現(xiàn)[6]，在進(jìn)行相同的高脂高糖飲食喂養(yǎng)12 周后，SFRP5 基因缺失的小鼠與野生型小鼠相比，其葡萄糖代謝障礙和胰島素敏感性受損的程度明顯增加，空腹血糖和體內(nèi)胰島素的水平也明顯升高；同時(shí)，SFRP5 基因缺失的小鼠脂肪組織中巨噬細(xì)胞的數(shù)量顯著高于野生型小鼠，提示SFRP5的缺失會(huì)促進(jìn)炎癥反應(yīng)。此外，作為非經(jīng)典Wnt 通路上的關(guān)鍵分子，c-jun 氨基端激酶（c-jun N-terminal kinase，JNK）的活化在SFRP5 缺失的情況下也明顯增強(qiáng)，該分子的活化能夠進(jìn)一步磷酸化胰島素受體底物1（Insulin recePtor substrate-1，IRS-1）上的絲氨酸，從而達(dá)到促進(jìn)胰島素抵抗的作用。JNK1 是SFRP5 調(diào)節(jié)胰島素抵抗的重要互作分子，在SFRP5 和JNK1 雙基因缺失的小鼠實(shí)驗(yàn)中，JNK1 的表達(dá)缺失能夠改善小鼠的胰島素敏感性，進(jìn)一步證明了SFPR5-JNK1 通路在調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝和胰島素敏感性中的作用。以上研究表明，SFRP5 在改善T2DM 的胰島素抵抗中可能作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，其具體機(jī)制仍待今后的進(jìn)一步深入研究。

4.SFRP5與T2DM的臨床相關(guān)研究

盡管目前尚未有研究證實(shí)SFRP5 能夠作為T2DM 明確的治療靶點(diǎn)，但大量的臨床觀察研究顯示，SFRP5 的水平與T2DM 患者的預(yù)后密切相關(guān)。多個(gè)臨床觀察性研究證實(shí)，血循環(huán)中的SFRP5 與T2DM 以及肥胖相關(guān)：T2DM 的患者與糖耐量正常(Normal Glucose Tolerance，NGT)相比，其循環(huán)SFRP5 的含量明顯降低[7]；而進(jìn)一步對(duì)T2DM 的患者依據(jù)BMI 進(jìn)行體質(zhì)量正常組(BMI＜25kg/m2)和超體質(zhì)量組(BMI ≥25kg/m2)對(duì)比血循環(huán)中的SFRP5 的水平，發(fā)現(xiàn)T2DM 的超體質(zhì)量亞組的SFRP5 的水平較體質(zhì)量正常組相比明顯降低[8]。德國(guó)的研究者則通過他們的研究，發(fā)現(xiàn)了相反的規(guī)律，Castensen 等人的研究納入了47 名咖啡攝入量研究的參與者，測(cè)量研究者的血清SFRP5，Wnt5a 和脂連素的水平與代謝和機(jī)體免疫等方面的關(guān)聯(lián)[9]。他們的研究發(fā)現(xiàn)，SFRP5 與機(jī)體的胰島素抵抗，氧化應(yīng)激標(biāo)志物直接相關(guān)，該結(jié)果顯示，血清中SFRP5 的濃度與胰島素抵抗的程度呈正性相關(guān)的趨勢(shì)。由Flehmig 等人發(fā)表的研究中[10]，他們納入了213 位研究者，他們的結(jié)果表明，T2DM 的患者血清中SFRP5 的含量與糖代謝正常的人群相比明顯偏高。研究的樣本數(shù)較少，T2DM 的病程差異，人種的差異等可能是導(dǎo)致結(jié)果相反的原因，因此關(guān)于SFRP5 在T2DM 患者中的表達(dá)水平，仍需要未來大樣本，多中心的研究來論證。T2DM 合并主動(dòng)脈，冠狀動(dòng)脈，腦動(dòng)脈等中等以上動(dòng)脈的血管病變，往往是造成T2DM 患者致殘，致死的主要原因之一。SFRP5 的水平與T2DM 合并大血管病變亦具有一定的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，相比于單純的T2DM 患者，合并了大血管病變的T2DM 患者血循環(huán)中的SFRP5 的水平明顯降低，且降低的程度與血管病變的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)[11]；但亦有研究得出了相反的結(jié)論，由金屏等人發(fā)表的研究顯示，SFRP5 是T2DM患者發(fā)生冠脈病變的保護(hù)性因素，研究將396 例T2DM 合并冠脈病變的患者根據(jù)Gensini 評(píng)分分為輕中重度病變亞組，發(fā)現(xiàn)循環(huán)SFRP5 的水平與Gensini 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，重度病變的SFRP5 水平顯著高于輕度和中度病變患者，但合并冠脈病變的T2DM 患者SFRP5 含量顯著低于單純T2DM。SFRP5 作為抗炎因子，其缺失可能導(dǎo)致機(jī)體對(duì)抗血管內(nèi)皮損傷等炎癥反應(yīng)的功能明顯下降，T2DM 患者體內(nèi)的脂肪代謝紊亂，脂肪因子的分泌失調(diào)也可能與此相關(guān)，其具體的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。綜合以上研究，SFPR5 在循環(huán)中的含量可能作為T2DM 患者是否合并血管病變的一個(gè)早期篩查指標(biāo)，對(duì)早期篩查和預(yù)防糖尿病合并血管病變具有一定的臨床指導(dǎo)意義。

5.總結(jié)與展望

SFRP5 在T2DM 的發(fā)病機(jī)制，預(yù)后的判斷等方面具有一定的相關(guān)性，盡管目前尚未有研究能夠確切地證實(shí)SFRP5 在T2DM的發(fā)病過程中的作用機(jī)制，隨著分子生物學(xué)，基因組學(xué)等方面的研究的進(jìn)一步深入，SFRP5 可能會(huì)成為T2DM 在診治過程中的一個(gè)重要的靶點(diǎn)分子。未來仍需要設(shè)計(jì)更加完善，樣本量更大，參與中心更多的研究來填補(bǔ)這一領(lǐng)域的空白，為T2DM 以及其合并癥的預(yù)防和早期篩查提供重要指導(dǎo)。