射血分數保留性心力衰竭的診斷和病生理機制及治療進展

晏揚 刁曉艷 （通訊作者）

（1 貴州醫科大學 貴州 貴陽 550004）

（2 貴州醫科大學附屬醫院心血管內科 貴州 貴陽 550004）

1.定義及診斷

HFPEF 是指因心室松弛和充盈異常導致心室接受血液的能力受損，心室充盈壓升高，肺靜脈或體循環靜脈淤血，而心臟收縮功能相對正常，尚能維持適當的每搏量的一組臨床綜合征。

HFPEF 的準確診斷是一個具有挑戰性和爭議性的話題，一般而言，迄今為止所有提出的診斷標準都共享三個共同特征：（1）HF 的典型臨床癥狀和/或體征；（2）左心室射血分數保留的證據（LVEF ＞50%）；（3）左心室肥厚和/或舒張功能障礙的證據。2016 ESC 對于HFPEF 診斷進行了補充：“保留”或“正常”的最佳截止值為LVEF ≥50%，而對于LVEF 在40-50%的“灰色區域”定義為中間值，并對生物標志物BNP 進行評估，利鈉肽升高為B型利鈉肽（BNP）＞35ng/L和/或N末端B型利鈉肽原（NT-ProBNP）＞125ng/L。

因此目前沿用的完整的HFPEF 診斷標準為：

（1）HF 的癥狀和/或體征；（2）LVEF ≥50%；（3）利鈉肽水平升高：B 型利鈉肽（BNP）＞35ng/L 和/或N 末端B 型利鈉肽原（NT-ProBNP）＞125ng/L；（4）至少符合以下一條附加標準：a.相關的結構性心臟病（LVH左室肥厚和/或LAE左心房擴大）[1]。

2.病理生理機制

2.1 舒張功能障礙 (Diastolic Dysfunction）

心臟舒張依賴于鈣Ca2+重攝取和彈性回縮，并直接與肌漿網Ca2+ATP 酶泵有關。舒張期心肌細胞內處于低鈣濃度，而在HFPEF 患者中普遍存在心肌細胞鈣超載，鈣濃持續升高使Ca2+回收障礙，肌動蛋白和肌凝蛋白解離障礙，造成整個舒張期心肌持久性痙攣及主動松弛障礙，導致舒張功能障礙[2-3]。此外，心肌缺血、心肌肥厚、能量代謝異常等都會引起左心室舒張功能障礙。

2.2 炎癥作用

炎癥反應可通過增加活性氧，促進心臟中成纖維細胞以及肌成纖維細胞的增殖，使得膠原蛋白體積分數增加，I 型膠原表達增多，進而心肌纖維化，導致細胞外基質重構，影響心室被動充盈，最終引起舒張功能不全；另一方面，活性氧的產生，可使NO 生物利用度降低，從而抑制環磷酸鳥苷與蛋白激酶G 的活化，導致心肌細胞僵硬度增加，加重心肌纖維化，引起心室充盈受損，進一步引起舒張功能不全[4-5]。研究發現 HFPEF 患者多處于慢性全身性炎性反應狀態，血液循環中的炎癥細胞因子如白介素-6、腫瘤壞死因子-α、可溶性白介素-1 受體家族成員、穿孔素-3 均有所升高。

2.3 可能相關

就目前對于HFPEF 的研究，認為HFPEF 的發生還與儲備功能受損、左心房功能異常、線粒體受損、淀粉樣蛋白質沉積、內生型非編碼微RNA、增加的交感神經系統活動以及基質金屬蛋白酶有關。

3.研究現狀

3.1 骨質疏松(osteoPorosis，OP)與HFPEF

骨質疏松癥是一種最常見的多因素骨骼疾病，是一種以骨量低，骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病。骨質疏松癥和心血管疾病常常并存，因二者有共同的危險因素和潛在的共同機制。其共同危險因素包括高齡、絕經后狀態、吸煙、缺乏運動、維生素D 缺乏、腎臟疾病及糖尿病等。而與心衰有關的腎素-血管緊張素-醛固酮、甲狀旁腺激素[6]、同型半胱氨酸[7]等同樣對骨代謝和鈣吸收有關，維生素D 的缺乏會影響鈣的吸收，同時也會引起RAS 的過度激活，增加心衰的風險。而心衰患者利尿劑的長期應用及活動減少都會影響鈣的吸收，促使骨質疏松的加重。國內學者陳建康高齡老人心臟舒張功能不全與骨密度關系的研究中亦發現，高齡老人心臟舒張功能的狀態與骨質疏松嚴重程度密切相關[8]。

3.2 心臟變時功能不全 (chronotroPic incomPetence，CI)

人體運動或在生理、病理因素的作用下，心率會隨著機體代謝需要的增加而適宜增加的功能稱為心臟變時功能(chronotroPic）。當心率增加到一定程度不能滿足機體代謝需求時則稱為心臟變時功能不全。影響心臟變時功能不全的因素最主要的是自主神經功能受損。靜息時的基礎心率主要由迷走神經優勢控制，運動開始時心率上升是迷走神經張力減弱和交感神經激活兩者的疊加效應[9]。在Wojciech Kosmala 等人對于207 例HFPEF 患者運動過程中心率不能充分的增加，心輸出量儲備受損，自主神經功能障礙，這證實了心臟變時功能不全與HFPEF 的相關性[10]。同樣，Thanh Trung Phan 等人對 41 名 HFPEF 患者的臨床試驗表明HFPEF 患者在最大運動時出現變時性不全，運動后HR異常恢復[11]。

3.3 sirtuins 與 HFPEF

Sirtuins(sirt1-sirt7)是一組具有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依賴性的酶，都具有高度保守的NAD+結合域和催化功能域，主要作用是去乙酰化，但根據其不同的N 端和C 端從而可以與不同的底物相結合，參與代謝并影響多種生理過程，如細胞應激、代謝、衰老、抑制炎癥等，與人體新陳代謝以及多種疾病密切相關。其中Sirtuins1 可促進內皮細胞抗氧化應激損傷能力；Sirt3 通過去乙酰化作用，增加ATP 的生成，發揮抗心肌肥厚及心力衰竭，此外，Sirt1 和Sirt3 都可以促進氧自由基的清除，改善心肌重構及間質纖維化，緩解心室肌順應性減退；Sirt6 具有保護血管內皮細胞及抗動脈硬化的作用，可增加細胞NO 生物利用度，延緩心肌纖維化。阻礙HFPEF 的發病進程[12-13]。目前Sirt2、4、5、7 在心臟方面的研究相對較少。基于目前的研究報道表明，與健康對照組相比，心血管疾病中Sirtuin 表達水平降低。Sirtuins 的功能越來越受到關注，Sirtuins 的激活有可能使HFPEF 的發病降低。

4.治療

4.1 心臟康復

運動不耐受是HFPEF 患者預后和生活質量受損的重要因素。運動訓練可以提高運動耐量、控制肥胖，并改善HFPEF 患者運動能力和生活質量的干預措施。HFPEF 的運動訓練可能會改善骨骼肌質量和內在氧利用率，Pandey 等人通過回顧性研究分析發現運動訓練可以改善心肺功能3 倍和提高生活質量4 倍[14]。總體而言，運動訓練不僅有利于HFPEF 患者，提高生活質量，還可以有助于降低共病癥，如2 型糖尿病、肺動脈高壓、高血壓和慢性心血管疾病。

4.2 藥物治療

藥物治療包括血管緊張素受體抑制劑ACEI/ARBs、β 受體阻滯劑、他汀類、醛固酮拮抗劑、鈣離子拮抗劑、利尿劑。

4.2.1 ACEI/ARBs：ACEI 和 ARBs 對 HFPEF 的作用機制目前尚未完全了解，可能通過較少心臟前后負荷改善心衰。

4.2.2 β 受體阻滯劑：可在慢性期逆轉左心室肥厚，目前已被推薦用于治療HFPEF 負性變時性效應，以增加舒張期的灌注期。

4.2.3 他汀類藥物：可能與影響心室重塑、交感神經激活、炎癥和內皮功能有關。Fukuta 等人對185 例HFPEF 患者的一項前瞻性研究發現他汀類藥物治療與HFPEF 患者的病死率降低率有關[15]，原因尚不清楚，但可能與微血管心肌缺血、β-腎上腺素能信號受損、異常鈣處理相關。

4.2.4 醛固酮拮抗劑：鹽皮質激素受體拮抗劑治療HFPEF，基于大型國際TOPCAT 試驗治療HFPEF 的研究中[16]，結果顯示了可以減少住院率(P=0.04），使HFPEF 患者受益。

4.2.5 鈣離子拮抗劑：CCB 用于治療HFPEF，尤其是HFPEFHTN患者，可以降低細胞質中Ca2+水平、降低血壓、逆轉心室重構，并改善舒張功能。

4.2.6 利尿劑：利尿劑療法是治療HFPEF 患者容量超負荷的標準治療方法，2016 年ESC 指南建議應根據體液出入量及每日體重檢測調節利尿劑劑量，而基于ALLHAT 試驗，2017 年AHA/ACC/FSFA 重點更新指南建議利尿劑僅適用于因容量負荷過重的HFPEF。

4.2.7 磷酸二酯酶抑制劑：治療HFPEF 的新靶點，其代表藥物西地那非通過抑制環磷酸鳥苷酸水解，提高血漿環磷酸鳥苷酸濃度，通過蛋白激酶G 街道降低左心室壁厚度及左心室質量指數，提高心室舒張功能。Guazzi 等人的一項小型臨床研究表明西地那非可改善左室舒張功能[17]。

4.3 經導管內心內分流裝置(IASD)：HFPEF 的新策略

迄今為止，IASD 已經在HFPEF 患者中進行了臨床試驗，REDUCE LAP-HF 試驗結果表明6 個月時平均費毛細血管契嵌壓降低較極限降低，增加了運動時間；6 個月時器械通暢，保持了持續的左向右分流。提示植入IASD 可行、安全，減少了運動時的左房壓力，對于HFPEF 是一個新的治療措施[18-19]。

5.結論

HFPEF 是一種復雜的病因和病理生理的異質性臨床綜合征，目前的診斷指南還沒有被一貫使用，沒有標準化的診斷標準。對于HFPEF 的臨床診治方面亦沒有全面的診治流程及特異性治療方法，所以需要更多的與射血分數保留性心力衰竭的大規模基礎及臨床試驗，為理論及詢證醫學提供有力的依據，指導HFPEF 的診治及管理，提高HFPEF 患者的預后及生活質量。