肝硬化食管胃靜脈曲張普萘洛爾干預后血流動力學應答及無應答患者的特征分析

陳小銀 孔繁靜 簡維 牛彥鋒 張萬里 李芬

據報道，臨床上肝硬化(失代償期)以門靜脈高壓為關鍵特征之一，而以往臨床診斷常采用肝靜脈壓力梯度測量，當患者該值達血流動力學應答時，預示患者靜脈曲張破裂出血風險下降[1-2]。目前普萘洛爾已被證實可經降低門靜脈壓力，誘導患者出血率減少，但關于能否長期維持該種急性血流動力學應答或其對長期血液動力學應答的預測價值仍存在爭議，且肝靜脈壓力梯度重復測定前部分患者已出現早期出血，該值再次測定最佳時間仍未明確[3]。因此，筆者對此進行深入調查。

資料與方法

一、 一般資料

將肝硬化食管胃底靜脈曲張患者102例納入研究樣本，納入時間段為2014年9月至2016年9月，均獲知情同意及院醫學倫理委員會審核。納入標準：①入院后確診為肝硬化[4]，并經臨床表現、胃鏡等確診伴中重度食管胃底靜脈曲張；②年齡≥18歲，均耐受普萘洛爾治療，無其相關禁忌證(如慢性支氣管炎等)；③首次肝靜脈壓力梯度測定成功，基線值為12 mmHg及以上。排除標準：①肝靜脈出現異常交通支；②肝功能CTP分級C級；③頑固性腹水；④嚴重感染、肝癌或其他惡性腫瘤；⑤心、腎等重要臟器功能不全；⑥正在或既往接受非選擇性β受體阻滯劑治療；⑦既往接受過介入手術限制性分流術。

二、 方法

(一)研究方法 普萘洛爾(江蘇亞邦愛普森藥業，國藥準字H32020133)服用前及服藥7 d后測定肝靜脈壓力梯度，對成功完成2次測定者隨訪。首次測定成功后于次日晨開始服藥，分別于每日7:00、19:00各服藥1次，后根據病情可加至60 mg，或至最大耐受劑量(心率、收縮壓分別保持在55次/min、90 mmHg以下，或心率較基線心率降低25%以上)。第7 d晨7:00服用普萘洛爾達最大耐受劑量或60 mg后行肝靜脈壓力梯度第2次測定，后隨訪判斷有無血流動力學應答。肝靜脈壓力梯度應答[5]：肝靜脈壓力梯度較基線值降低20%及以上或其絕對值降至12 mmHg以下。應答者出院后持續口服普萘洛爾，劑量與第2次測定前相同，無應答者以每日減量10 mg(2次/d)的劑量逐步停藥，擇期接受內鏡治療。服藥期間每日監測靜息心率、血壓，早晚(早晨6:00、睡前21:00)2次。隨訪期間出現主動要求退出試驗、未按醫囑用藥等情況須終止隨訪。

(二)肝靜脈壓力梯度測量 取仰臥位，局麻滿意后行右頸內靜脈穿刺，導絲置入下腔靜脈后將導管鞘(美國庫克公司，Rups-100型)置入肝中靜脈，并順導管鞘將由美國雅培公司生產的Swan-Ganz漂浮導管置入肝中靜脈。肝中靜脈堵塞處球囊擴張處理后對肝靜脈楔壓進行測量，并于退管后行肝靜脈游離壓測量。上述指標至少測定3次，取平均值后對肝靜脈壓力梯度值進行計算。以上過程均由同一組經驗豐富的醫師操作，結束后于下腔靜脈內留置豬尾巴導管。

三、觀察指標

分析成功完成肝靜脈壓力梯度2次測定者普萘洛爾耐受性、血流動力學應答狀況及出血情況。

四、統計學分析

結 果

一、 一般資料分析

102例患者最終納入研究分析的共96例，其中6例被排除(5例未成功完成第2次肝靜脈壓力梯度測定，1例因肝性腦病而主動要求退出試驗)。96例患者中，男、女分別為51例、45例，年齡18～80歲(55.12±7.64)歲，肝功能CTP評分5～9(6.23±1.02)分；肝功能CTP分級：A級49例，B級47例；肝硬化病因：酒精性6例，病毒性69例，其他原因21例。

二、 普萘洛爾耐受性分析

96例中最終達服藥劑量為60 mg(2次/d)的患者有78例，均未見支氣管痙攣等嚴重不良反應。服藥劑量為50 mg(2次/d)、40 mg(2次/d)、20 mg(2次/d)的患者各有6例，心率均已降至50～60次/min。

三、 血流動力學應答狀況分析

96例患者中，42例(43.75%)普萘洛爾短期口服后出現血流動力學應答。應答者普萘洛爾短期服用后第2次心率、肝靜脈楔壓、肝靜脈壓力梯度顯著低于服藥前(P<0.05)，無應答者普萘洛爾短期服用后第2次心率、肝靜脈壓力梯度顯著低于服藥前(P<0.05)。應答者第2次肝靜脈壓力梯度顯著低于無應答者(P<0.05)，見表1。

表1 無應答者與應答者基線資料比較[(±s)，%]

四、 出血情況分析

治療后均隨訪3年，中位隨訪23個月，食管胃底靜脈曲張破裂出血占25.00%(24/96)，60例一級預防，36例二級預防。60例一級預防患者中27例(45.00%)出現血流動力學應答，33例無應答者食管胃底靜脈曲張破裂出血占18.18%(6/33)。36例二級預防者血流動力學應答占41.67%(15/36)，21例無應答者食管胃底靜脈曲張破裂出血占85.71%(18/21)。96例患者中血流動力學應答者食管胃底靜脈曲張破裂出血未發生率為100%，顯著高于無應答者的44.44%(χ2=24.889，P=0.000)。未發生出血者第2次肝靜脈壓力梯度為(13.75±4.29)mmHg，顯著低于出血者的[(18.96±5.13)mmHg，t=4.065，P=0.000]。未發生出血者肝靜脈壓力梯度下降百分率為(21.53±10.01)% ，顯著高于出血者的[(3.82±1.10)%，t=8.610，P=0.000]。

討 論

有報道顯示，普萘洛爾無法有效預防肝硬化門靜脈高壓者形成靜脈曲張，不良反應事件風險會增加[6-8]。目前臨床證實需重復測量肝靜脈壓力梯度以評估肝硬化患者對非選擇性β受體阻滯劑的應答狀況，判斷食管胃底靜脈曲張破裂出血風險，但部分患者肝靜脈壓力梯度重復測定前已發生出血[9-10]。另外，肝靜脈壓力梯度測量屬侵入性檢查，存在一定設備要求及技術難度，臨床廣泛使用受限，故探索無創性或方便捷替代方法尤為必要[11]。以往臨床上按患者靜息血壓或心率調整非選擇性β受體阻滯劑最大耐受劑量，但心率或血壓下降程度與肝靜脈壓力梯度下降程度無相關性[12]。本研究中，普萘洛爾口服后患者心率、血壓雖較服藥前均明顯下降，但無應答者與應答者并無明顯變化，預示不能利用服藥后心率、血壓來判斷門靜脈壓力對普萘洛爾的應答狀況。為降低患者復測肝靜脈壓力梯度前出血風險，可經縮短肝靜脈壓力梯度2次測量間的時間間隔，早期發現普萘洛爾無應答者，并采取出血預防措施，但應答者經口服普萘洛爾可否維持同等程度的血流動力學應答反應及其能否長期維持仍存在爭議[13-14]。筆者發現，普萘洛爾短期口服后出現血液動力學應答情況與其預防出血的臨床療效明顯相關，即口服普萘洛爾60 mg(2次/d)發生應答者食管胃底靜脈曲張破裂出血風險較低。

本研究中，最終達服藥劑量為60 mg(2次/d)的患者有78例，均無嚴重不良反應，而普萘洛爾短期口服后血流動力學應答率占43.75%，與以往報道[15]相似。本研究顯示，病因、食管靜脈曲張程度等無法預測患者對普萘洛爾的應答狀況，但無應答者第2次心率、肝靜脈壓力梯度明顯低于服藥前，應答者上述指標(包括肝靜脈楔壓)較服藥前低；而應答者第2次肝靜脈壓力梯度明顯低于無應答者，推測普萘洛爾可經降低肝靜脈楔壓誘導門靜脈壓力下降。

本研究中，針對一級預防者食管胃底靜脈曲張破裂出血未發生率，無應答者與應答者無明顯改變，可能與隨訪時間較短等有關；而二級預防患者中應答者該指標發生率較無應答者高，預示重復測量肝靜脈壓力梯度以判斷患者對普萘洛爾的應答情況，能預測普萘洛爾干預療效。而未發生出血者第2次肝靜脈壓力梯度明顯低于出血者，肝靜脈壓力梯度下降百分率明顯高于出血者，推測普萘洛爾干預能降低肝靜脈壓力梯度，誘導出血風險下降。筆者認為，普萘洛爾干預后行肝靜脈壓力梯度重復測量是識別患者對藥物有無良好應答反應的重要手段，而長期維持藥物良好血流動力學應答是預測患者結局的重要指標。

綜上，肝硬化食管胃底靜脈曲張者普萘洛爾干預后會出現血流動力學應答，但本文因樣本量偏小，僅測量服藥前及服藥7 d肝靜脈壓力梯度，隨訪中并未行肝靜脈壓力梯度多次動態測定，且隨訪時間較短，故結果可能出現偏倚，今后需深入研究。