肝硬化腹水伴自發性細菌性腹膜炎患者第三代頭孢菌素耐藥的危險因素研究

吳剛 汪磊 林海 唐黎

自發性細菌性腹膜炎(SBP)經驗性初治常選擇第三代頭孢菌素為經典方案，但有報道顯示，近年來伴隨著抗菌素的大量使用及誘導耐藥，對第三代頭孢菌素耐藥的SBP發生率日趨增多[1-3]。有研究表明，SBP經驗性治療選擇頭孢噻肟，約41%的患者療效并不理想[4]。上述報道表明，對第三代頭孢菌素耐藥的SBP發生率可能較高。而針對伴第三代頭孢菌素治療失敗高風險或治療48 h應答不佳的SBP患者，選擇單純亞胺培南治療5 d，其治愈率也僅達42.5%，預示合理選擇初治藥物尤為重要[5]。基于此，本研究分析肝硬化腹水伴自發性細菌性腹膜炎患者第三代頭孢菌素耐藥的危險因素，以期指導臨床合理選用抗菌素。

資料與方法

一、 一般資料

2014年11月至2019年11月京山市人民醫院肝硬化腹水伴SBP患者158例，女32例，男126例，年齡18～65(50.6±12.3)歲。肝硬化及SBP診斷見相關標準[6-7]。所有患者均符合上述診斷標準；年齡≥18歲，首次發病。排除標準：(1)所有患者均接受第三代頭孢菌素治療，藥敏結果與療效不符；(2)因使用免疫抑制劑或艾滋病等致使免疫功能受抑者；(3)腹水培養結果顯示寄生蟲、結核菌、真菌等感染；(4)伴腹腔以外感染者。按照藥敏結果，將入選患者分為耐藥組(77例，腹水病原菌對第三代頭孢菌素耐藥者)和非耐藥組(81例，腹水病原菌對第三代頭孢菌素非耐藥者)。

二、 方法

經查閱電子病歷，分析患者基線資料，包括肝硬化病因、院內感染、合并肝癌、抗菌素使用前肝功能Child-Pugh評分、終末期肝病模型評分、血白細胞、近3月廣譜抗菌素暴露史、SBP非首次發病、血肌酐、血碳酸氫鹽等。采用美國貝克曼庫爾特公司生產的DxC800型全自動生化分析儀，以肌氨酸氧化酶法測定血肌酐(北京森美?？爽斏锟萍加邢薰?，以酶法檢測血碳酸氫鹽(上海冠導生物工程有限公司)。

三、 統計學分析

結 果

一、 兩組基線資料比較

兩組肝硬化病因、院內感染、合并肝癌、終末期肝病模型評分等基線資料無顯著差異(P>0.05，表1)。

二、兩組病原菌構成比較

藥敏鑒定涉及的第三代頭孢菌素種類包括頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢噻肟，耐藥組病原菌對上述四種藥物均耐藥，非耐藥組均不耐藥。耐藥組大腸埃希菌、糞腸球菌所占比例顯著高于非耐藥組(P<0.05)，肺炎克雷伯菌、鏈球菌、棒狀桿菌所占比例顯著低于非耐藥組(P<0.05，表2)。

三、影響患者第三代頭孢菌素耐藥的單因素分析

耐藥組近3月廣譜抗菌素暴露史、SBP非首次發病所占比例顯著高于非耐藥組(P<0.05)，血肌酐水平顯著高于非耐藥組(P<0.05)，且血碳酸氫鹽水平顯著低于非耐藥組(P<0.05，表3)。

四、影響患者第三代頭孢菌素耐藥的多因素Logistic回歸分析

近3月廣譜抗菌素暴露史、SBP非首次發病、血碳酸氫鹽是肝硬化腹水伴SBP患者第三代頭孢菌素耐藥的獨立影響因素(P<0.05，表4)。

表1 兩組基線資料[%，(±s)]比較

表2 兩組病原菌構成比較(%)

表3 影響患者第三代頭孢菌素耐藥的單因素分析

表4 影響患者第三代頭孢菌素耐藥的多因素Logistic回歸分析

討 論

目前SBP經驗性治療首選第三代頭孢菌素，但長期廣泛使用第三代頭孢菌素致高耐藥風險逐年增加[8]。Fiore等[9]發現革蘭陰性菌在SBP病原菌中所占比例高于60%，而這類細菌對第三代頭孢菌素(頭孢他啶、頭孢曲松等)的耐藥率達32.4%～57.0%，預示第三代頭孢菌素在部分SBP經驗性治療中并不適用。本研究結果顯示，耐藥組病原菌對頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢噻肟均耐藥，且大腸埃希菌、糞腸球菌所占比例較非耐藥組高，肺炎克雷伯菌、鏈球菌、棒狀桿菌所占比例明顯低于非耐藥組，預示SBP第三代頭孢菌素經驗性治療可能不具普遍適用性，應及時調整臨床治療策略。

本研究結果顯示，近3月廣譜抗菌素暴露史是肝硬化腹水伴SBP患者第三代頭孢菌素耐藥的獨立影響因素，與既往報道[10]相符，預示近3月廣譜抗菌素暴露史會增加患者第三代頭孢菌素耐藥風險。廣譜抗菌素與病原菌接觸后由質?；蛉旧w介導，經改變膜結構或自身代謝方式等途徑形成對抗菌素的耐藥性，已被證實為近3月廣譜抗菌素暴露史是第三代頭孢菌素耐藥獨立影響因素的理論基礎[11]。

本研究結果顯示，SBP非首次發病是肝硬化腹水伴SBP患者第三代頭孢菌素耐藥的獨立影響因素，與既往報道[12]吻合，預示SBP非首次發病會增加患者第三代頭孢菌素耐藥風險。有報道表明，糖尿病足同一潰瘍面住院次數>2次者多重耐藥菌感染風險顯著提高[13]。SBP非首次發病者通常存在反復住院情況，易感染院內耐藥菌，且伴反復暴露于第三代頭孢菌素或其他抗菌素可能，易引起病原菌耐藥，故SBP非首次發病在患者第三代頭孢菌素耐藥預測中具有重要作用，與臨床實踐相吻合。

本研究結果顯示，血碳酸氫鹽是肝硬化腹水伴SBP患者第三代頭孢菌素耐藥的獨立影響因素，預示血碳酸氫鹽偏低者第三代頭孢菌素耐藥風險越高。機體出現感染中毒時，可能基于急性缺氧或組織灌注不足情況下誘導繼發或原發性血碳酸氫鹽水平下降，且伴隨著感染中毒程度的逐漸加重，其下降幅度越大。筆者認為，部分耐藥病原菌毒力可能較強，易誘導重癥感染，引發酸中毒，導致血碳酸氫鹽偏低；或者耐藥菌本身不足以引起碳酸氫鹽偏低，但若感染控制不理想，可能引發難治性腹水，基于大量使用利尿劑情況下誘導有效循環血容量不足，導致血碳酸氫鹽濃度改變。有報道認為，排除病原菌耐藥的SBP外，伴嚴重肝腎損傷的SBP者也屬難治性SBP范疇，與患者高死亡風險密切相關，預示肝腎功能狀態也可能是誘發患者第三代頭孢菌素耐藥的危險因素[14-15]。而本文中未深入分析此方面，有待今后進一步調查。