肝膽胰疾病中西醫結合治療現狀與展望

蔣式驪，劉 平,2

1 上海中醫藥大學附屬曙光醫院，肝病研究所，肝腎疾病病證教育部重點實驗室，上海 201203； 2 上海中醫藥大學交叉科學研究院，上海 201203

中西醫結合治療肝膽胰疾病，可明顯改善患者生活質量、提高臨床療效。但肝膽胰疾病涉及的病種范圍較廣,在此僅就中西醫結合治療具有一定優勢特色或目前處于難治性階段的疾病，如肝纖維化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性膽囊炎膽石癥、重癥胰腺炎和晚期胰腺癌等作一評述。希望對進一步應用發展及臨床研究有所補益。

1 提高抗肝纖維化、肝硬化的療效

治療肝纖維化的病因是肝纖維化治療的基礎。抗病毒治療可緩解肝纖維化的進程或逆轉部分肝硬化，但單純的病因治療并不能完全解決肝纖維化問題，而自身免疫性、代謝性肝病等目前還無法消除病因，難以改善肝纖維化患者的結局。目前尚無有效的抗肝纖維化治療的化學藥物或生物制劑問世。中醫藥抗肝纖維化歷經三十年的臨床研究，已有部分中成藥納入國家基本藥物或醫保用藥。國外對中醫藥抗肝纖維化的治療也已發表了有關評述[1]，有關中成藥治療肝纖維化的Meta分析以及作用機制的研究進展在國際學術刊物上刊出[2-3]。對肝硬化門靜脈高壓所致食管胃靜脈曲張患者進行為期2年的治療隨訪，顯示扶正化瘀膠囊可預防輕度靜脈曲張患者的出血，對中度曲張單用中藥或中藥與普奈洛爾聯用防止出血的概率顯著優于單用普奈洛爾，對重度曲張患者中藥與普奈洛爾聯用防止出血的概率顯著優于單用普奈洛爾[4]。王貴強、楊永平等領銜的課題組在國家“十二·五”傳染病重大專項資助相關中成藥聯合抗病毒(恩替卡韋)抗慢性乙型肝炎肝纖維化、肝硬化的多中心隨機臨床研究[5-6]結果，進一步驗證復方鱉甲軟肝片、安絡化纖丸及扶正化瘀片抗肝纖維化、逆轉肝硬化的效果顯著優于單用恩替卡韋。而一項回顧性分析[7]表明，服用扶正化瘀膠囊的肝硬化患者中位生存時間為351.6 周，對照組為112.1 周，2 組5年生存率比較差異有統計學意義(P<0.001)。針對丙型肝炎肝纖維化的美國Ⅱ期臨床試驗[8]表明：扶正化瘀片對 HCV 基因Ⅰ型、對干擾素不應答的難治性慢性丙型肝炎肝纖維化患者有良好的安全性和藥物耐受性，對阻止肝組織纖維化的發展有良好作用趨勢。以上既表明當今中醫藥抗肝纖維化治療的優勢，也提示需要深入細致的對照分析研究，探索不同功效中成藥抗肝纖維化治療的適應證，同時要作長期的隨訪研究。中醫藥有效抗肝纖維化治療可否降低肝癌的發生率，是值得關注的更加艱巨而重大的任務。

2 探索NAFLD的治療方法

NAFLD已成為我國多發的常見病，其病因病理復雜多變，可發展為非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝癌。胰島素抵抗是其重要病理因素，腸道微生態及腸壁病理改變(腸-肝軸)已是當前研究的熱點，與膽汁酸代謝異常相關。膽寧片是治療慢性膽囊炎、膽石癥的中成藥，具有疏肝利膽、清熱通下的功效。范建高等[9]應用膽寧片治療232例NAFLD患者，結果顯示，藥物治療可明顯改善臨床癥狀、血清ALT、血脂、肝臟B 超圖像，34%(79/232)的患者B超肝脂肪存積程度下降1個或 1個以上等級，且用藥安全；陳妍凝等[10]的Meta分析顯示，膽寧片的臨床總有效性明顯高于其他治療方案。李紅山等[11]采用的祛濕化瘀方(茵陳、生山梔、田基黃、姜黃、虎杖)臨床觀察及動物實驗均表明該方能有效減少肝臟脂肪沉積和抗肝損害，有效抑制氧化應激，提高血清脂聯素水平。Peng等[12]通過薈萃分析評估中藥丹參制劑治療NAFLD的療效和安全性，共納入8個隨機對照試驗，800例NAFLD患者，結果顯示，與安慰劑相比，丹參治療可提高總有效率，有效降低ALT、AST、TC和TG水平，肝/脾CT比值獲得改善，顯示中醫藥對NAFLD有一定干預治療作用。但就目前相關資料來看，應更加重視嚴謹的臨床科學設計，尤其是NAFLD的診斷及其療效評價標準。肝臟瞬時彈性成像是較為客觀且有價值的指標，CAP值可反映肝臟脂肪含量。核磁共振成像質子密度脂肪分數在療效評價上更客觀、穩定，有條件(因目前能開展此項檢查的醫療機構有限，且費用較高)應積極采用。

3 降低膽石癥的復發率

當前手術仍是膽石癥治療的主流方式。纖維膽道鏡經皮膽鏡碎石取石，具有安全、療效好、保留膽囊等特點，但術后結石復發率較高。內鏡乳頭括約肌切開術主要適用于膽總管結石和術后殘留結石。目前多采用腹腔鏡下膽囊切除術，具有住院時間短、恢復快、術后并發癥少的優點。但由于膽囊摘除后，膽汁液便成了“長流水”，術后會出現腹脹等消化不良癥狀，膽汁反流性胃炎、胃潰瘍及結腸癌發病率也隨之增加。口服藥物溶石治療主要是鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸等，通過使膽汁膽固醇飽和度降低而達到溶石目的，但其療效極其有限，且對膽色素結石無效，價格高、療程長、復發率高。

中西醫結合治療膽石癥具有明顯的臨床優勢。通過疏肝利膽、清熱通下，結合手術去除病因，抗生素抗感染，標本兼治，可有效改善癥狀，減少不良反應，降低復發率，提高生活質量，療效顯著高于單純中醫或西醫治療[13]。大柴胡湯可通過促進膽汁分泌，提高膽汁中膽汁酸水平和降低膽固醇水平和膽囊黏蛋白分泌及基因表達，改善膽囊動力學[14]。茵陳蒿湯可有效排出豚鼠膽囊內色素性結石，降低膽汁中鈣離子水平，防止膽結石進一步形成。此外，茵陳蒿湯還可通過上調肝代謝酶和轉運蛋白水平促進膽紅素代謝，降低血清TBil、ALT活性等，從而改善膽汁流速、膽汁淤積及肝功能[15-16]。因此，對于結石比較小的(直徑<10 mm)患者，可采用中醫辨證論治結合治療，控制膽石癥的癥狀與發展；對于經手術取石的患者，中醫辨證論治可改變內環境和代謝，預防結石的再發生；對于年紀較大或不接受手術者，也可通過中醫辨證論治減少及控制膽石癥發作[17]。同時慢性膽道炎癥應引起重視，是發生膽囊癌、膽管細胞癌的高風險基礎病變，堅持規范的中醫藥治療并長期隨訪，可以較好地控制膽道慢性炎癥，但這方面仍需開展多中心臨床對照研究，以獲得較高質量的臨床證據。

4 改善重癥急性胰腺炎預后

急性胰腺炎是常見的急腹癥。近年來，從中西醫學角度，對急性胰腺炎分型、液體復蘇、器官功能維持、外科治療時機、腸內營養、中醫辨證論治等方面進行了深入研究，取得了較大進展。中醫認為腑氣不通是該病的基本病機，通里攻下應貫穿治療始終。急性期針對肝郁氣滯、肝膽濕熱、腑實熱結、瘀毒互結及內閉外脫的病機特點，分別予疏肝解郁、清熱化濕、通腑瀉熱、祛瘀通腑、回陽救逆的基本治療原則；緩解期針對肝郁脾虛、氣陰兩虛的病機特點，分別予疏肝健脾、益氣養陰的治療原則；此外，可將內治法和外治法相結合進行多途徑治療[18]。有學者[19]聯合使用大黃經胃管或直腸灌注，芒硝外敷腹部，與內科治療組相比，早期胃腸道癥狀緩解時間縮短，血淀粉酶、脂肪酶、TNFα、IL-6、IL-8、改良的CT嚴重指數評分及急性生理與慢性健康評分均明顯下降。王富兵等[20]觀察內鏡下乳頭肌切開取石術后膽胰管內支架植入聯合膽寧片治療膽源性急性復發性胰腺炎的臨床結果顯示，與內鏡下乳頭肌切開取石術后清理膽道，行膽胰管內支架植入的患者比較，在此基礎上口服膽寧片組的膽源性胰腺炎復發率(隨訪 3 年)顯著降低。經Meta分析評價19項臨床研究資料[21]，顯示清胰湯輔助治療重癥急性胰腺炎，可降低患者病死率，縮短患者首次排便時間、腹痛緩解時間及住院時間。此類臨床相關研究表明，中西醫結合治療急性以及重癥胰腺炎有著相當明顯的優勢，進一步整理、研究、提高，使之成為可推廣的治療方案具有重要的臨床及社會價值。

5 延長胰腺癌患者的生存期

胰腺癌惡性程度高，預后差，手術是其根治性治療方法，但僅有15%～20%患者適合手術，雖然化療及靶向治療取得很大進展，但5年生存率僅2%左右[22]。中醫藥可有效降低化療的不良反應，提高生活質量，延長患者中位生存期[23]。劉魯明[24]認為“濕熱蘊結”是胰腺癌基本病機，清熱化濕法治療胰腺癌有顯著療效。對經清胰化積方(由蛇六谷、絞股藍、白花蛇舌草、半枝蓮、靈芝、蔻仁、薏苡仁等組成)為主的中西醫結合治療232例胰腺癌術后患者進行回顧性分析[25]，結果顯示，服中藥組≥3個月127例，1年生存率76%，2年生存率41%，3年生存率32%，中位生存期20.77個月，該結果顯示清胰化積方良好的應用發展前景，期待能基于真實世界研究獲得更具說服力的結果。

6 問題與展望

中西醫結合治療肝膽胰疾病，可明顯改善患者生活質量、提高臨床療效。中國中西醫結合學會、中華中醫藥學會等已建立多個中西醫結合診療共識意見和治療指南以指導臨床實踐，對推動肝膽胰疾病臨床診療水平的提高發揮了良好的作用。但仍有不少問題需要解決：(1)較多研究的辨證分型、療效評價仍缺乏標準規范；(2)已進行的部分臨床試驗多中心隨機對照設計方面存在不足；(3)不同功效中成藥的臨床適應證需要進一步加強對照研究；(4)復方中藥的作用機制尚不深入，物質基礎不清；(5)要重視中成藥制劑質量的全程控制，這是確保療效穩定的基本條件；同時需加強中草藥對肝毒性、腎毒性的安全性評估。

充分挖掘中醫藥的獨特優勢，傳承精華、守正創新。遵照循證醫學方法的基本要求，建立長期隨訪的技術方案，需要中西醫協同努力，為肝膽胰疾病防治提供更完善、更可靠的手段和方法，是臨床與科研工作者適應當今社會發展需求的責任。