原發性膽汁性膽管炎的熊去氧膽酸生化應答預測及中西醫結合治療

王曉靜，劉 堯，王憲波

首都醫科大學附屬北京地壇醫院 中西醫結合中心，北京 100015

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性肝內膽汁淤積性疾病，多見于女性，常見臨床表現為乏力和皮膚瘙癢；其病理特點為進行性、非化膿性、破壞性肝內小膽管炎；血清抗線粒體抗體(AMA)陽性，尤其是AMA-M2陽性對本病診斷有很高的的敏感度和特異度[1]。熊去氧膽酸(UDCA)的應用大大提高了PBC的治療效果，因此被多個國際診治指南或共識推薦為首選一線藥物[2-4]。

盡管UDCA治療后PBC患者的預后得到改善，但仍有部分患者療效欠佳，無應答患者10年內發生并發癥的風險高達37.4%，且并發癥發生后的長期結局普遍較差[5]。因此，了解影響UDCA生化應答因素，探討應用UDCA的基礎上聯合中醫藥治療對PBC患者的預后影響，有助于治療策略的選擇。

1 影響UDCA生化應答的因素

1.1 人口學特征 性別和年齡是影響UDCA生化應答的因素，來自英國[6]、瑞典[7]、中國[8]的研究顯示，男性PBC患者在治療開始時年齡較大，具有較高水平的TBil和較低的血小板計數，男性UDCA的反應明顯低于女性，生存率與女性患者相比明顯下降；老年患者的應答率高于青年患者，成年早期確診的患者死亡風險明顯增加。近期的一項全球多中心研究[9]，收集了來自歐洲和北美17個中心4355例成年人患者，根據GLOBE評分，開始治療時年齡>45歲的患者對UDCA治療產生生化應答的概率增加；年齡>65歲的患者對UDCA的應答率最高；肝移植或死亡的風險隨著年齡的增長而顯著降低，<35歲患者的危險比為14.59，而65歲以上患者的危險比為1.39。

1.2 生化和相關抗體 ALP、TBil被認為是評估UDCA應答最重要的參數，被用于多個預測模型或評分系統，其他如GGT、AST、ALT、Alb以及血小板水平對預測UDCA應答也有幫助。另外一些研究發現中性粒細胞/淋巴細胞比值[10]、無創纖維化評分APRI[11]等可影響預測。近期一項Gp210抗體陽性率與PBC預后關系的Meta分析[12]顯示，Gp210抗體陽性率與PBC的不良預后及多種進展呈正相關，尤其是肝衰竭，Gp210抗體陽性組的病死率也較高。PBC患者中抗著絲點抗體陽性率為20%～30%，且患者預后相對較好，但其發展為門靜脈高壓的可能性較高[13]。UDCA應答較好的患者常伴隨IgM的下降，提示治療后IgM仍持續升高可能為PBC不良預后的標志[14]。

1.3 組織學表現 由于目前不再推薦將肝活檢用于診斷目的，治療前進行肝活檢的PBC患者越來越少，但近期的研究[15]顯示，組織學分期尤其是纖維化(3/4期)是一個獨立的PBC生存預測指標，盡管有生化治療反應，組織學晚期纖維化患者的生存期更差。另外，淋巴細胞界面性肝炎的程度被確定為肝硬化發展或重大事件的獨立預測因素，膽管缺失的存在可預測組織學階段的進展以及對UDCA的生化反應[2]。

1.4 合并疾病 對于反應不佳的患者，應考慮合并其他肝病(包括非酒精性脂肪性肝炎，病毒性肝炎、酒精性肝炎，自身免疫性肝炎等)的影響。一項研究[16]發現合并糖尿病增加了PBC相關肝硬化的風險，可能與不良預后相關。而另外的研究發現伴發干燥綜合征[17]和HBV感染[8]不會對UDCA治療的PBC患者的應答和臨床結果產生不利影響。

1.5 藥物劑量及合并用藥 一項比較三種不同劑量UDCA的研究[18]表明，13～15 mg·kg-1·d-1的劑量比5～7 mg·kg-1·d-1的低劑量或23～25 mg·kg-1·d-1的高劑量在生化反應和成本方面都要好。膽甾胺和其他膽汁酸結合螯合劑以及一些抗酸劑可能會干擾UDCA的吸收，如果需同時使用，建議在UDCA治療前60 min或4 h后使用[2]。

疲勞或瘙癢是PBC患者最常見的癥狀，有研究[4]認為癥狀的嚴重程度與疾病嚴重程度有關 。其他影響UDCA應答的研究還包括了肝纖維化血清標志物、肝硬度值(liver stiffness measurement，LSM)等，有研究[19]認為LSM>9.6 kPa意味著發生肝功能失代償、肝移植和死亡的風險將增加5倍。

2 UDCA應答預測模型

基于生化變量的風險分層是監測UDCA治療PBC患者療效的有用工具，依照2017年歐洲肝病學會PBC診治指南，評估系統分為二分類標準和連續評分系統[4]。二分類標準包括巴塞羅那、巴黎Ⅰ、巴黎Ⅱ、鹿特丹和多倫多標準等，連續評分系統包括最近的兩種預測模型，GLOBE評分[20]和UK-PBC評分[21]。這兩個評分是基于從多個中心獲得的更大樣本量的研究結果，GLOBE評分是從2488例UDCA治療患者的回顧性隊列中得出的，并通過第2組1631例歐洲和北美患者進行了驗證，評分包括以下5個變量：治療1年后TBil、Alb、ALP、血小板計數和治療開始時的年齡。UK-PBC評分涉及3165例患者，由基線的Alb、血小板水平，以及UDCA治療1年后血清TBil、AST/ALT、ALP，預測5年、10年或15年內發生肝移植或肝相關死亡的風險。在預測死亡或肝移植、肝硬化相關的并發癥方面，GLOBE評分和UK-PBC評分優于二分類評估標準，這在近期的研究[10,22]中得到了驗證，兩個評分間相比沒有顯著差異。在臨床實際應用中，二分類標準簡單、易于使用，與連續的風險評分相比，準確性僅略有下降。

近期筆者課題組[23]從1399例PBC患者中篩選出218例確診為PBC，同時規律口服UDCA隨訪超過1年的患者基線資料進行回顧性分析，應答終點為巴塞羅那標準聯合巴黎-Ⅰ標準，通過多因素logistic回歸分析后發現首次UDCA治療[比值比(OR)=2.543，95%可信區間(95%CI):1.234～5.240]、基線ALT水平(OR=1.265, 95%CI:1.089～1.471)和基線TBil水平(OR=0.571，95%CI: 0.420～0.776)是PBC患者UDCA治療1年后生化應答的獨立影響因素?；诖巳齻€變量首次建立了一個可以預測PBC生化應答的評分模型，即首次UDCA治療(若是則為1分，否為0分)+基線ALT水平[(若≤1.36×正常值上限(ULN)則為0分，>1.36 ×ULN為1分]+基線TBil水平(若>1.51 mg/dl則為0分，≤1.51 mg/dl為1分)，該模型評分范圍在0～4之間，預測生化應答的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.763 (95%CI:0.701～0.817)，相應的靈敏度與特異度依次為76%和66%，其最佳臨界值為3分，模型評分≥3分為高應答組，<3分為低應答組，且無論是否肝硬化、代償期肝硬化、失代償期肝硬化狀態，還是早期、中期、晚期狀態，總評分≥3分患者的生化應答率均明顯高于<3分患者。同時進一步使用外部隊列對該評分模型進行驗證，其預測生化應答的AUC為0.798 (95%CI:0.681～0.887)，相應的靈敏度與特異度依次為80%和70%。該評分模型臨床使用較簡單，對PBC患者生化應答具有較好的預測價值。

對于UDCA耐受不良或生化應答不充分的患者，可以考慮使用二線療法，目前已批準用于臨床的為奧貝膽酸(obeticholic aicd，OCA)。OCA是天然膽汁酸鵝去氧膽酸的合成變體，是一種法尼醇X受體的特異性激動劑，具有調節膽汁酸的合成、吸收、轉運、分泌和代謝，起到促進膽汁排出的作用。一項包括165例患者的Ⅱ期隨機對照試[24]驗評估了3種劑量OCA (10 mg、25 mg和50 mg)與安慰劑對照3個月的效果，OCA組的ALP降低了21%～25%，而安慰劑組降低了3%。在研究中發現，瘙癢是最常出現的副反應，呈劑量依賴性，部分患者因瘙癢停藥。另一項包括210例患者的Ⅲ期臨床試驗[25]將受試者隨機分為UDCA+安慰劑組、UDCA+OCA 劑量5～10 mg的滴定組，UDCA+OCA劑量10 mg組。預先設計的主要終點為ALP水平降低到1.67倍正常值上限以下或ALP水平較基線降低至少15%，并且在治療1年后達到正常膽紅素水平，3組的應答率分別為10%、46%和47%，顯示出OCA良好的治療效果。需要注意的是，該研究納入的患者中只有20%是肝硬化，對于非肝硬化或代償性肝硬化(Child-Pugh A)的患者，推薦的OCA起始劑量為5 mg/d，并在3～6個月根據臨床反應和耐受性增至10 m/d；OCA用于晚期肝硬化(Child-Pugh B或C)患者的數據有限，需要進一步的臨床研究，不推薦在失代償期患者中應用。

3 PBC的中西醫結合治療

3.1 提高UDCA的應答率 筆者課題組在一項基于真實世界的隊列研究[26]中，中西醫結合組(93例)使用UDCA聯合中藥湯藥(逍遙散合茵陳蒿湯加減)或抗肝纖維化中成藥治療，西醫組使用UDCA治療(104例)。治療1年后患者ALP<1.67×ULN或ALP較基線下降≥15%且TBil≤ULN定義為有應答。結果顯示中西醫結合組應答率為43.0%，西醫組為27.9%，兩組比較差異有統計學意義，中西醫結合組在降低GGT和TBil方面優于西醫組；總體應答率低考慮可能與該研究患者基線年齡較高(57歲)及肝硬化患者比例較高(60.9%)有關。張如棉等[27]用疏肝利膽健脾活血湯藥+UDCA治療PBC，52周后中藥聯合治療組應答率(巴塞羅那標準)明顯高于UDCA組；肝功能及血小板、血清自身抗體各指標水平較UDCA組改善更明顯。吳秀霞等[28]觀察疏肝利膽湯(柴胡疏肝湯加減)治療肝郁氣滯兼濕滯血瘀證PBC患者的療效，將171例符合條件的PBC患者隨機分為中藥組、西藥組和中西藥組各57例，分別給予疏肝利膽湯、UDCA、疏肝利膽湯聯合UDCA，療程48周，結果顯示中藥組、西藥組、中西藥組完全反應率分別為79.2%、70.6%、92.7%，中西藥組均明顯優于同期中藥和西藥組，中藥組與西藥組比較無明顯差異。

3.2 改善瘙癢等癥狀 曾武武等[29]以護肝逐瘀湯(柴胡疏肝散+四君子+活血藥組方)治療肝郁脾虛兼瘀血內阻證PBC患者，療程2個月，顯示可改善患者乏力、瘙癢等臨床癥狀和體征，優于對照組。肖玲輝等[30]以辨證為肝腎虧虛兼肝膽濕熱證的PBC患者為觀察對象，觀察組以中藥利膽養肝方(一貫煎合茵陳蒿湯化裁)聯合UDCA，對照組單用UDCA，療程48周，觀察組患者中醫證候積分療效明顯優于對照組。霞曉燕等[31]觀察了清肝利膽方聯合非諾貝特對UDCA應答不佳的PBC患者的臨床效果，療程6個月，結果顯示清肝利膽方配合非諾貝特可以有效降低對UDCA應答不佳PBC患者的血生化指標，提高生化應答率，改善乏力、皮膚瘙癢、腹脹、黃疸、脅痛、口苦等癥狀。林立等[32]以七味化纖湯+UDCA治療Ⅱ、Ⅲ期脾虛血瘀型PBC患者，24周后治療組肝區脹痛、皮膚瘙癢、乏力等臨床癥狀改善情況明顯優于對照組。

3.3 減輕肝纖維化及門靜脈高壓癥 一項隨機雙盲安慰劑研究[33]觀察了UDCA+復方鱉甲軟肝片(治療組，28例)和UDCA+安慰劑組(對照組，28例)對比的臨床效果，療程12個月，治療組患者LSM由治療前(14.37±10.58)kPa顯著下降至(10.02±5.96)kPa，優于對照組。另外的研究[34-35]觀察了扶正化瘀膠囊聯合UDCA治療PBC患者的療效，療程24～48周，結果顯示觀察組纖維化指標改善優于對照組，聯合治療能促進脾回縮，門靜脈內徑、脾靜脈內徑縮小，門靜脈、脾靜脈血流速度增加等，療效優于對照組，兩組之間不良反應無顯著差異。席奇等[36]用健脾活血方聯合UDCA治療PBC，肝纖維化指標改善情況顯著優于對照組；陳秀清等[37]以利膽祛濕方治療肝膽濕熱型PBC患者，療程24周，結果顯示門靜脈血流動力學指標緩解顯著優于對照組。

3.4 調控自身免疫指標和細胞因子水平 中醫藥與UDCA聯用，還表現在自身免疫指標(IgG、IgM、IgA、AMA等)[28,38]和細胞因子水平(IL-6、IL-17、IL-22、TNFα等)[31,39]改善方面優于對照組。中醫藥聯合治療還能顯著下調CD4+/CD8+比例[37]，調節外周血輔助性T淋巴細胞17/調節性T淋巴細胞平衡[40]等，提示中醫藥在治療PBC患者過程中，可能通過促進免疫調節、維持免疫耐受、抑制炎癥反應等發揮積極的治療作用。

4 小結與展望

盡管UDCA是多個國際診治指南或共識推薦的治療PBC首選一線藥物，但仍有部分患者應答不佳而導致疾病進展。應用現有的評估模型和評分系統，及早評估UDCA的療效和疾病進展情況，優化治療方案，具有重要的臨床價值。近年來，大量的臨床研究表明中西醫結合治療PBC，尤其是在UDCA生化學應答不佳人群中具有非常廣闊的前景。中醫藥在提高UDCA應答率，改善PBC患者癥狀、逆轉肝纖維化等方面顯示出一定優勢，但是尚缺乏設計嚴謹的大樣本的隨機對照多中心的臨床研究。今后應加強隨機臨床對照試驗和作用機制探討，以期為中醫藥治療PBC提供更多的證據支持。