基于活血化瘀理論的中藥配伍防治腦缺血再灌注損傷炎癥反應的作用機制

張琛朱慧淵王江韋克克萬海同

1.陜西中醫藥大學 陜西，咸陽 712046 2.浙江中醫藥大學

腦缺血再灌注損傷（cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI）是因腦部血管破裂或血管阻塞導致大腦相應區域失去正常灌注，缺血后血流灌注恢復導致的組織損傷和功能障礙[1]，其最顯著的特點是高致死率、高致殘率和高復發率[2]。以往研究表明，調控炎癥反應對于CIRI的治療具有重要作用[3]，而活血化瘀法作為中醫基本治則，具有拮抗CIRI的炎癥反應、減輕氧化應激損傷等積極作用[4-5]。本文擬總結探討活血化瘀法防治CIRI炎癥反應的作用機制，現綜述如下。

1 炎癥反應與CIRI

隨著基礎醫學研究的進展，炎癥反應在CIRI病理生理過程中的地位和作用也逐漸受到人們的認識和重視。腦血管內大量白細胞的浸潤、炎癥介質的增加與血管異常反應是CIRI炎癥反應的特點[6]。劉進國等[7]研究指出，機體內炎性因子的釋放對CIRI的病理生理改變具有直接影響，并與患者預后密切相關，故防治炎癥反應是改善CIRI患者癥狀的關鍵措施之一。

CIRI發病過程中，許多局部炎性因子、趨化因子和白細胞粘附分子表達上調。核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路被證實可影響多種下游炎性細胞因子的表達，這些細胞因子可調節炎癥反應[8]。NF-κB是參與炎癥過程的關鍵轉錄因子，發生CIRI時被激活，進一步誘導白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性細胞因子表達，并導致神經元死亡。IL-1、IL-17是NF-κB的兩個重要誘導因子，IL-17可通過與NF-κB銜接蛋白激活劑1（activator 1，ACT1）結合，并與IL-1共同作用，上調NF-κB表達；還可激活炎癥反應，同時作用于不同的靶細胞，誘導其他細胞因子產生，參與細胞因子網絡調節，觸發炎癥遞質釋放，導致高凝狀態[9]。抑制ACT1可以下調IL-17 表達[10-11]，從而抑制 NF-κB 通路的激活[12]。研究證實，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可以激活許多炎癥細胞（如單核細胞和巨噬細胞），引起相關細胞因子的合成以及釋放，最終導致炎癥反應的發生，以上效應都與NF-κB信號通路密切相關[13]。

2 瘀血證與炎癥反應的相關性研究

近年來，瘀血證一直是CIRI研究中較為活躍的領域，基礎研究主要集中在瘀血證與炎癥、血流動力學、血小板功能、微循環等方面。現代醫學的炎癥反應是指組織細胞發生不同程度的形態結構損傷、充血、腫脹、滲出、變性、血管破壞或增生栓塞、局部缺血、缺氧，并伴有代謝機能改變、循環障礙、血流變異等過程。研究發現，以上許多過程都與瘀血證有著密切的關系[14]。

研究已證實，NF-κB信號通路的激活與瘀血狀態密切相關[15]。NF-κB信號通路異常活化后，可引起局部炎性細胞浸潤，并促進血管內皮細胞凋亡，從而導致微血管損傷；又可以促進組織因子的表達而影響凝血功能，引起微循環障礙[15]。瘀血證與血管內皮細胞損傷、免疫反應、能量代謝障礙有著密切的關系，活血化瘀法治療CIRI能夠改善內皮細胞功能，還具有抗炎和調節免疫的作用[16]。

3 活血化瘀法與CIRI

中醫學并無CIRI的相關記載，根據患者臨床表現，通常可將其歸于“中風”“卒中”范疇。《黃帝內經》記載本病具有猝然昏倒、不省人事，伴語言不利、口角歪斜、半身不遂等臨床特點[17]，并指出其基本病機一是陰陽平衡失調，肝陽化風，風痰上擾，氣血上沖犯腦；二為血瘀阻滯或痰瘀阻滯，瘀阻脈絡，氣血失于流暢，由此可見瘀滯是中風的主要病因和病理產物。清代名醫張錫純指出，治療中風病應以活血化瘀為基本大法，其所著《醫學衷中參西錄》有云：“……因氣血虛者，其經絡多瘀滯，此于偏枯痿廢亦頗有關系，加此通氣活血之品，以化其經絡之瘀滯，則偏枯痿廢者自易愈也。”[18]高原等[19]研究發現，活血化瘀方藥聯合應用能夠有效降低實驗大鼠機體內氧化應激損傷和炎性反應，并能夠抑制細胞凋亡，降低缺血再灌注損傷對機體的損害程度。另外，常紅恩等[20]研究發現，通竅活血湯能降低CIRI大鼠炎癥細胞因子的水平，進而減輕CIRI的程度，起到保護腦組織的作用。陳裕琳等[21]提取丹參和紅花的有效成分，采用正交實驗法進行配伍并作用于CIRI大鼠，結果表明各配伍組均能抑制CIRI大鼠的內質網應激、減輕炎癥損傷。崔一然[22]研究發現，丹紅注射液抗腦缺血作用靶點是由12個蛋白組成的蛋白網絡，其作用還涉及到了Wnt信號通路、腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信號通路和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路等多條信號通路。由此可見，活血化瘀法作為中風的基本治則，其不僅能在抗氧化、抑制細胞凋亡方面發揮作用，同時能夠拮抗CIRI后的炎癥反應，因此，活血化瘀治療已成為現代CIRI治療研究的主要方向之一。

近年來對活血化瘀藥物治療CIRI的研究表明，活血化瘀類藥物川芎的有效成分川芎嗪具有擴張腦動脈，增加缺血區腦組織供血的作用，從而能夠改善腦組織的形態與功能[23]。丹參可以改善血液流變性，防止血小板聚集與粘附，減輕血管痙攣；其有效成分丹參酮ⅡA磺酸鈉和丹參素還可降低脂質過氧化物含量，穩定生物膜，具有抗氧化作用[24]。另有研究發現，采用丹參、川芎等藥物治療CIRI后，凋亡細胞數目明顯減少，說明活血化瘀類藥物具有抑制神經細胞凋亡的作用[25]。

4 活血化瘀中藥配伍防治CIRI炎癥反應的研究

常見的活血化瘀類中藥主要有桃仁、丹參、紅花、川芎、赤芍等，紅花-丹參作為具有活血化瘀作用的經典藥對，不僅是許多經典方劑的核心藥物，而且是臨床治療CIRI的常用有效藥物。活血化瘀中藥的有效成分可作用于IL家族、MAPK家族和TNF等靶點基因，參與調控早期炎癥與后續炎癥反應。本文主要探討丹參、紅花及二者的提取物制備的丹紅注射液抗CIRI炎癥反應的作用機制。

丹參（Salvia miltiorrhiza Bunge），味苦、微辛，性微寒，屬心、脾、肝、腎血分之藥，具有活血祛瘀、養血安神、涼血消腫的功效，主治瘀血頭、胸、脅、腹疼痛，積聚，月經不調，痛經經閉，產后瘀滯腹痛，關節痹痛，跌打瘀腫，瘡瘍腫毒，丹疹疥癬。《神農本草經》言其能“破癥除瘕，止煩滿”[26]，《名醫別錄》載其能“去心腹痼疾結氣”[27]，《本草綱目》直言其能“活血，治疝痛”[28]615。丹參的有效成分主要包括脂溶性的丹參酮類，如丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、丹參酸甲酯等和水溶性的酚酸類，如丹參素、丹參酸B、丹參酸C等。研究發現，丹參酮Ⅰ可通過加強心肌收縮力，改善心臟功能，減少心肌耗氧量；并能擴張冠狀動脈，增加心肌血流量[29]；還能夠提高纖溶酶活性，延長出、凝血時間，抑制血小板聚集，改善血液流變學特性[30]。丹參酮ⅡA是丹參酮的主要活性成分，可有效抑制LPS誘導的人外周血細胞TNF-α和IL-6的表達，下調血清炎性細胞因子的水平[31]。

紅花（Carthamus tinctorius L.），性味辛溫，具有活血通經、去瘀止痛的功效，主治經閉、癥瘕、難產、死胎、產后惡露不行及瘀血作痛、癰腫、跌撲損傷。據《中華本草》記載，紅花主治產后血運口噤，腹內惡血不盡、絞痛，胎死腹中等[32]。《本草綱目》言其能“活血，止痛，散腫，通經”[28]794。紅花的有效成分主要為羥基紅花黃色素A，能夠抑制 NF-κB的活化，減少TNF-α的產生，從而改善LPS誘導的組織損傷；此外還可調節纖維蛋白酶原激活劑與抑制劑之間的動態平衡，降低全血黏度，改善CIRI[33]。

臨床應用的丹紅注射液是由丹參及紅花按一定科學配比提取的中藥制劑，主要功效為活血化瘀、通脈舒絡，臨床應用不良反應小，有效性及安全性較高。現代藥理學實驗證實，丹紅注射液通過抑制血管內皮細胞NF-κB的激活，從而減少TNF-α、IL-1β和IL-10的分泌[34-36]；還能良好地調節促炎、抗炎因子的平衡，抑制炎性因子的過量釋放[37]，這與中醫學上的陰陽平衡理論不謀而合，從而有助于維持內環境的穩定，減輕腦組織損傷，防止病情進展，改善患者預后。

5 小結與展望

綜上所述，活血化瘀法可以從不同方面通過不同途徑防治CIRI炎癥反應[38]，不僅能明顯改善腦梗死區的供血供氧狀況，增加腦細胞的活力和腦組織對缺氧的耐受性，還可以通過多種不同的機制保護腦組織。然而，活血化瘀中藥在CIRI的治療中發揮較好療效的同時，也存在著一些問題，如中藥發揮作用較慢，而CIRI的治療時間窗較短；另外中藥的量效關系一直是阻礙中藥被國際市場認可的重要因素。隨著醫藥科技的發展，丹紅注射液等中藥制劑的出現，有效解決了中藥發揮作用慢的問題，但目前對于活血化瘀中藥的量效關系的研究尚在進行中，進一步研究將著眼于活血化瘀中藥作用于CIRI不同時期的量效關系，以期優化CIRI的治療方案，指導臨床合理用藥，并為新藥開發提供理論數據支撐[39]。