加速康復外科技術在老年肺癌手術病人中應用效果的Meta 分析

吳 雪，楊川川，李 燕*，魏肖倩，王秋靜，李 靜，王 偉

（1.天津中醫藥大學，天津301617；2.天津醫科大學腫瘤醫院 國家腫瘤臨床醫學研究中心）

肺癌發病率及死亡率居惡性腫瘤第一位[1-3]，手術切除是Ⅰ期、Ⅱ期及ⅢA 期肺癌首選治療方法[4]。據報道，≥65 歲肺癌病人手術率為68%[5]，＞70 歲肺癌病人手術率為30%[6]。隨著經濟的發展，全球范圍內人口平均壽命不斷延長，我國老齡化率已經達到12.6%，距離14.0%的深度老齡化越來越近[7]，預計到2030 年人均預期壽命將達到79 歲[8]。基于不斷變化的人口統計數據，預計肺癌手術年齡及手術服務需求會呈持續上升趨勢。隨著重癥醫學、營養支持、圍術期護理技術的進步和胸腔鏡(video-assisted thoracic surgery，VATS)技術的引入，以及早期診斷水平的提高，更多既往認為是高風險而止步手術的老年人接受了手術。老年肺癌病人術后并發癥發生率為15.0%～40.6%[9]，是肺癌術后住院時間延長、重癥監護室(ICU)收治率與30 d 再入院率增高和死亡的高危人群[10]。因此，必須加強老年肺癌病人圍術期管理。加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）是指使用多種以循證醫學為基礎的圍術期護理技術，包括早期下床、早期拔管、多模式鎮痛等，以減少病人應激反應和器官功能障礙，在不增加術后并發癥的情況下，促進病人盡快康復[11]。近年來，ERAS 在肺癌手術病人中逐漸應用并推廣[12-13]。本研究檢索國內外關于老年肺癌病人ERAS 相關文獻，系統地對ERAS 在老年肺癌病人圍術期的應用進行效果評價，以期為臨床推廣提供可靠的循證依據。

1 資料與方法

1.1.1 文獻納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗，樣本量大小不限；②研究對象：符合美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN）非小細胞肺癌診斷及治療指南[14]，所有病人均為可手術切除的病人，性別不限，年齡≥60 歲；③評價指標：主要結局指標包括術后并發癥發生率、術后肺部感染發生率、胸腔引流管留置時間、術后出院時間、下床時間，次要結局指標包括術后視覺模擬評分（Visual Analogue Score，VAS）、肛門排氣時間、滿意度、血清蛋白、焦慮自評量表評分、抑郁自評量表評分、尿管留置時間、白細胞介素-6、健康調查簡表（SF-36）評分、手術時間等，至少包括1 個主要結局指標；④手術方式：行胸腔鏡肺癌根治手術，包括肺葉切除術、肺段切除術和全肺切除術；⑤干預措施：干預組采用ERAS 措施，對照組采用常規外科術后護理措施。

1.1.2 文獻排除標準 ①無法獲取全文；②數據無法獲得或轉換；③綜述、單一隊列、病理報告等非對照性研究。

1.2 文獻檢索策略 本研究系統檢索中文和英文數據庫中公開發表的文獻，外文數據庫包括PubMed、EMbase、Web of Science；中文數據庫包括中國知網、萬方、維普。檢索文獻從建庫至2020 年4 月30 日。檢索詞采用主題詞和自由詞相結合的方式。中文數據庫的檢索詞為“肺癌/胸腔鏡肺葉切除術”“快通道外科/快通道項目/加速康復外科/加速康復項目/加速康復路徑/多模式圍手術期護理/多模式圍手術期管理/圍手術期外科之家”“老年/老年人/老年患者”。英文數據庫的檢索詞為“lung cancer/lung carcinoma/lung neoplasm/lung malignancy/VATS lobectony”“fast track/enhanced recovery after surgery/enhanced recovery/enhanced recovery pathway/multimodal perioperative care/multimodal perioperative management/perioperative surgical home”“aged patient/elderly patient/old people/elderly”。檢索過程由雙人獨立完成。

1.3 文獻篩選和資料提取 由2 名研究者獨立篩選文獻，并進行交叉核對，如果對納入文獻有異議，與第3 名具有循證經驗的研究人員討論決定納入或剔除。資料提取內容包括文獻題目、作者、發表年份、國家、人口學資料、干預措施、結局指標。若有數據缺失，通過郵件或電話與作者取得聯系加以補充。

1.4 文獻質量評價 納入文獻的質量評價由2 名研究員獨立完成，依據Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1.0 版[15]推薦的隨機對照實驗偏倚風險評估標準。評價標準包括隨機方法、分配隱藏、研究對象與干預者盲法、結果測量者盲法、不完整數據報告、選擇性報告和其他偏移。每項以“偏倚風險低”“偏倚風險高”“不清楚”進行評價。納入的文獻如果全部符合以上標準，表示發生各種偏倚的可能性小，質量等級為A 級；如果部分符合以上質量標準，表示發生偏倚的可能性為中度，質量等級為B 級；如果完全不符合以上標準，提示發生偏倚風險的可能性大，質量等級為C 級。由2 名研究者交叉核對評價結果，必要時與第3 名研究人員討論決定。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。通過χ2檢驗進行各研究間的異質性檢驗，若P＞0.1，I2＜50%，則認為各研究間具有同質性，采用固定效應模型進行分析；若P≤0.1，I2≥50%，則認為各研究間具有異質性，采用隨機效應模型，并進行亞組分析，尋找異質性；如果P＜0.1 且無法判斷異質性來源，則只進行描述性分析。二分類資料采用比值比（odds ratio，OR）作為合并統計量；連續資料采用均方差（mean difference，MD）作為合并統計量；對于連續性資料，若為相同測量工具得到的結果，采用加權均方差(WMD)分析統計量；效應量以95% 置信區間（95%CI）表示。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 依照文獻檢索策略共檢索到文獻101 篇，其中，中文文獻26 篇，英文文獻75 篇。去除重復文獻后剩余78 篇，初步閱讀標題、摘要，刪除不符合納入標準的文獻后獲得文獻19 篇，閱讀原文排除9 篇，最終納入10 篇文獻[16-25]，包括6 篇中文文獻[16-21]和4 篇英文文獻[22-25]。

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價 納入10 篇文獻，共計1 109 例病人，納入文獻的語種為英文和中文。納入文獻的基本特征見表1。所有納入研究干預組均采用ERAS。

臺灣詩人洛夫曾說：有些詩是不講理的，當理性從詩人的前門進來，靈感則悄悄地從他窗口溜走。這些詩句的表述都有悖于事理，不符合常識，而它們卻常被歷代詩評家們津津樂道，因為它們“無理而妙”。“無理而妙”一詞，最早見于清人賀裳的《皺水軒詞筌》，賀裳稱贊唐代詩人李益的“早知潮有信，嫁與弄潮兒”和宋代詞人張子野的“沉恨細思，不如桃杏，猶解嫁東風”，說“此皆無理而妙”。蘇軾在評價柳宗元的《漁翁》時說：“詩以奇趣為宗，反常合道為趣。熟味此詩有奇趣。”（見宋代釋惠洪《冷齋夜話》）所謂“反常合道為趣”，其實也就是“無理而妙”，只是換了一種說法而已，“反常合道”“無理而妙”現象在古詩詞中非常普遍。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻的質量評價 10 篇文獻[16-25]均為隨機對照實驗，其中8 篇[16-21,23-24]介紹了隨機分組的方法，6 篇[20-25]實施了盲法。研究沒有失訪或退出病例。10項研究的質量等級評價均為B 級。見圖1。

圖1 納入文獻的偏倚風險評價

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 ERAS 對老年肺癌病人術后并發癥的影響 7篇文獻[18-19,21-25]比較了應用ERAS 對術后并發癥發生率的影響，術后并發癥包括膿胸、肺不張、術后漏氣、深靜脈血栓、心律失常等。共納入881 例病人，其中干預組433 例，對照組448 例，異質性檢驗結果，P=0.35，I2=10%，可認為納入研究異質性較小，故采用固定效應模型，合并效應量有統計學意義[OR=0.49，95%CI(0.35,0.68),P＜0.000 1],表明ERAS 能夠減少老年肺癌手術后并發癥的發生率，見圖2。

圖2 ERAS 對老年肺癌病人術后并發癥影響的森林圖

2.4.2 ERAS 對老年肺癌病人術后肺部感染的影響

術后肺部感染與病人康復進程密切相關，故將術后并發癥中肺部感染發生率單獨進行分析。共9 篇文獻[16-21,23-25]比較了應用ERAS 術后肺部感染的發生率，共納入1 049 例病人，其中干預組517 例，對照組532 例，異質性檢驗，P=0.35，I2=11%，可認為納入研究異質性較小，選用固定效應模型，合并效應量有統計學意義[OR=0.40，95%CI(0.25,0.65),P＜0.001]，表明ERAS能夠減少老年肺癌手術后肺部感染的發生率，見圖3。

圖3 ERAS 對老年肺癌病人術后肺部感染發生率影響的森林圖

2.4.3 ERAS 對老年肺癌病人術后胸腔引流管留置時間的影響 共6 篇文獻[16,18-21,23]比較了應用ERAS 術后胸腔引流管留置時間，共納入677 例病人，其中干預組340 例，對照組337 例，異質性檢驗，P＜0.000 1，I2=86%，故采用隨機效應模型，結果顯示ERAS 能夠縮短胸腔引流管留置時間，差異有統計學意義[MD=-1.68，95%CI(-2.27,-1.09),P＜0.000 1]，見圖4。

圖4 ERAS 對老年肺癌病人術后胸腔引流管留置時間影響的森林圖

2.4.4 ERAS 對老年肺癌病人術后下床時間的影響

共4 篇文獻[16-17,19-20]比較了應用ERAS 的術后下床時間，共納入317 例病人，其中干預組160 例，對照組157例，異質性檢驗，P＜0.000 1，I2=90%，采用隨機效應模型，結果顯示使用ERAS 能夠縮短出院時間，差異有統計學意義[MD=-22.13，95%CI(-26.71,-17.55),P＜0.000 1]，見圖5。

圖5 ERAS 對老年肺癌病人術后下床時間影響的森林圖

2.4.5 ERAS 對老年肺癌病人術后住院時間的影響

7 篇文獻[16-22]比較了應用ERAS 的術后住院時間，共納入565 例病人，其中干預組284 例，對照組281 例，異質性檢驗，P=0.002,I2=71%，采用隨機效應模型，結果顯示使用ERAS 能夠縮短住院時間，差異有統計學意義[MD=-2.87，95%CI(-3.46,-2.27),P＜0.000 1]，見圖6。

圖6 ERAS 對老年肺癌病人術后住院時間影響的森林圖

3 討論

ERAS 理念是由丹麥哥本哈根大學Henrik Kehlet教授于1995 年率先提出[26]，指為促使病人加速康復，在圍術期采用一系列循證醫學證據證實有效的優化處理措施，以減輕病人術后心理和生理的創傷應激反應，從而減少并發癥，縮短住院時間，降低病人再入院風險，同時降低住院費用。黎介壽院士于2006 年將這一理念引入我國，并在臨床進行相應的探索，取得了較好的效果。ERAS 貫穿病人整個圍術期，涵蓋了術前、術中、術后3 個階段。近年來，隨著微創手術技術的進一步完善及推廣，使ERAS 理念在臨床廣泛應用。本研究主要關注胸腔鏡肺葉切除病人ERAS 理念的應用效果。篩選10 項研究，從術后并發癥、胸腔引流管留置時間、病人下床時間、住院時間等方面進行驗證。

3.1 文獻質量 本研究納入的10 篇文獻均為隨機對照試驗，每篇文獻均與本研究的納入標準、排除標準相符合，質量等級均為B 級。但多數研究沒有描述分配隱藏和盲法，可能存在測量偏倚。雖然納入10 篇文獻的質量等級評價均為B 級，但所有文獻對ERAS 能夠促進圍術期老年病人康復的研究結果一致，故認為結果較為可靠。

3.2 老年人的定義 在討論老年人手術風險時，首要問題是如何定義老年人。中國將老年人定義為60 歲以上[27]，美國老年圍術期最佳管理指南中將老年人定義為65 歲[28]，也有ERAS 文獻研究將老年人定義為70 歲[11]。由于人口老齡化的發展，肺癌病人的數量和受影響病人的年齡均隨著人口年齡的增長而增長。日本一項研究調查了49 例80 歲以上的肺癌手術病人，3年總生存率為79.6%，5 年總生存率為53.1%[29]，建議在仔細評估和選擇病人的前提下，給予80 歲以上的病人包括手術在內的最佳治療。

3.3 ERAS 可以降低老年肺癌病人術后并發癥發生率 現有證據表明，年老體弱的病人在胸部大手術后發生并發癥的風險更高，一方面與潛在的共病和較低的生理儲備有關，另一方面與老年人認知能力減退，對呼吸訓練等護理措施的理解力與依從性較差有關。意大利對一項≥70 歲結直腸手術中應用ERAS 病人的研究表明，老年病人并發癥種類更多，但并發癥并不嚴重[30]。Jun 等[31]針對老年胃癌病人的ERAS 研究顯示，與傳統治療組比較，老年ERAS 組較傳統治療組術后惡心嘔吐、胃潴留、腸梗阻、再入院率明顯降低。本研究結果顯示，ERAS 能夠降低術后并發癥，與夏燕等[13]研究結果一致。但Alessandro 等[32]研究結果表明，ERAS 對再入院率的發生比較差異無統計學意義，這可能與ERAS 加強對病人的術前宣教、減少不良刺激、術中麻醉技術的改良及微創外科技術的進步有關，通過減少病人的應激反應及組織損傷，加快了病人的術后恢復速度，降低了術后并發癥發生率。本研究結果顯示ERAS 能夠降低術后肺部感染的發生率。

3.4 ERAS 可以縮短老年肺癌病人術后胸腔引流管留置時間 本研究顯示，ERAS 可以縮短病人的胸腔引流管留置時間，這與黎慧瑜等[15]的研究結果一致，同時發現不同研究中病人胸腔引流管留置時間差異性較大。這一結果可能與病人的年齡、病情嚴重程度、對手術的耐受力、手術水平、干預方式、術后是否存在肺漏氣相關，尤其是在不同的研究中拔管的胸腔引流量的標準不同也會造成上述差異。因此，ERAS 理念的推廣過程也是很多治療觀念標準制定的過程，需要多中心、大樣本的研究進行數據采集分析。

3.5 ERAS 可以促進老年肺癌病人術后早期下床活動 本研究顯示，ERAS 主張病人術后早期下床活動，有助于減少病人相關并發癥的發生。同時發現在不同的研究中，干預組和對照組下床活動時間異質性較大，這可能與病人的依從性差、國內尚未提出針對老年肺癌ERAS 護理的相關指南或統一方案及具體細則有關。因此，醫護人員應開展多種形式的健康教育，讓老年人了解早期下床活動的意義與安全性，從而提高其依從性。今后的研究應制定適合老年病人術前呼吸、運動訓練的方案，構建統一的老年肺癌病人ERAS 護理標準并推廣執行。

3.6 ERAS 可以縮短老年肺癌病人術后住院時間

本研究結果顯示，ERAS 能夠縮短老年肺癌病人的住院時間，節省住院費用。這與ERAS 理念貫穿整個病人圍術期存在一定相關性，尤其是隨著術前準備的系統化、微創手術的推廣及術后各種并發癥預防措施的開展，有效提高了病人術后康復速度，減少了術后并發癥，縮短了住院時間，這既有助于減輕護理人員的工作壓力，節約醫療資源，又可減輕病人的經濟壓力和照顧負擔。值得關注的是，不同研究術后住院時間有一定的差異，這可能與不同醫院出院標準不同，病人術后不出院非醫療原因，可能導致統計結果的誤差。

3.7 局限性 本次研究只檢索了中英文數據庫，一些小語種文獻未納入在內，存在檢索不全面的問題；納入的文獻總體質量均等，但沒有A 級文獻，可能對最終的結果造成影響，在今后的研究中應該更多地納入高質量的文獻；異質性較高，原因可能為納入研究的樣本特征、具體的干預方案等因素存在差異，可能會導致一定程度的實施偏移。在未來的研究中可以針對此方面做進一步的分析，為ERAS 在老年肺癌病人中的實施提供更多的循證依據。

4 小結

本研究結果顯示，ERAS 能夠降低術后并發癥的風險，縮短胸腔引流管的留置時間，促進病人早期下床活動，縮短老年肺癌病人術后住院時間，但由于年齡段的原因，文獻數量與數據較少，已發表的文獻中隨機對照文獻存在方法學問題，故需要更多前瞻性、多中心的研究為老年肺癌病人應用ERAS 提供更多循證醫學證據。