鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑的心臟和腎臟保護(hù)作用及其潛在機制

林毅，彭永德

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海 200080

心血管疾病（Cardiovascular Diseases，CVD）是糖尿病患者最常見的死亡原因［1］。研究表明，與非糖尿病患者相比，2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）患者發(fā)生心血管（Cardiovascular，CV）事件的風(fēng)險增加2～3 倍［2］，全因死亡率和CV 死亡率也顯著增高［3］。糖尿病腎臟疾病（Diabetic Kidney Disease，DKD）是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致終末期腎病（End-stage Renal Disease，ESRD）并增加糖尿病患者的死亡風(fēng)險［4］。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑（Sodium-glucose Cotransporter 2 Inhibitors，SGLT2i）是一類新型口服降糖藥物，通過抑制近端腎小管的SGLT2，減少腎小管對葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄而發(fā)揮降糖作用。除降糖以外，SGLT2i 還能減輕體重、降低血壓、降低血尿酸、減少尿蛋白排泄以及降低心血管事件風(fēng)險并改善腎臟轉(zhuǎn)歸等［5］，其中SGLT2i 的心、腎保護(hù)作用及相關(guān)的潛在機制近年來引起了廣泛關(guān)注并被不斷探索，本文將針對這一內(nèi)容進(jìn)行綜述。

1 SGLT2i 心血管及腎臟獲益的臨床研究

近年來，一系列探討SGLT2i 對心血管、腎臟結(jié)局影響的研究結(jié)果相繼揭曉。2015 年公布的首個SGLT2i 的心血管結(jié)局研究（Cardiovascular Outcomes Trials，CVOT）EMPA-REG OUTCOME 顯示，恩格列凈可使合并動脈粥樣硬化性心血管疾病（Arteriosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）的T2DM 患者主要心血管不良事件［（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE）心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中］風(fēng)險下降14%，CV 死亡風(fēng)險下降38%，心衰住院（Hospitalization for Heart Failure，hHF）風(fēng)險下降35%，新發(fā)腎病及腎病惡化風(fēng)險下降39%。2017 年卡格列凈的心血管結(jié)局研究（CANVAS Program）結(jié)果顯示，卡格列凈可使合并CVD（65.6%）或伴多重CV 危險因素（34.4%）的T2DM 患者M(jìn)ACE 風(fēng)險下降14%，hHF風(fēng)險下降33%，腎臟復(fù)合終點事件［估算腎小球濾過 率（Estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）持續(xù)降低40%、需進(jìn)行腎臟替代治療或腎臟性死亡］風(fēng)險下降40%。2018 年底公布的評估達(dá)格列凈CV結(jié)局的DECLARE-TIMI 58 研究，作為同類研究中納入人群最廣（入組17 160 例患者）且納入一級預(yù)防患者比例最高（40.6%合并ASCVD，59.4%伴多重CV 危險因素）的CVOT，其研究人群特征更加貼近真實世界中T2DM 伴CVD 患者的比例與特點。該研究設(shè)置雙重主要終點，即“MACE”以及“CV死亡/hHF”，此外還預(yù)設(shè)了腎臟結(jié)局的關(guān)鍵次要復(fù)合終點。研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，達(dá)格列凈的MACE 結(jié)果未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異，但顯著降低CV死亡/hHF 復(fù)合終點達(dá)17%，腎臟硬終點事件［eGFR持續(xù)降低≥40%至＜60 mL/（min·1.73 m2）、新發(fā)ESRD 或因腎臟/CVD 導(dǎo)致的死亡］的風(fēng)險下降47%。隨后，在2019 年3 月公布的DECLARETIMI 58 首個預(yù)設(shè)亞組分析的結(jié)果顯示，達(dá)格列凈使既往有心肌梗死病史的T2DM 患者M(jìn)ACE 風(fēng)險顯著下降16%［6］。DECLARE-TIMI 58 的腎臟分析結(jié)果也顯示，達(dá)格列凈顯著降低腎臟硬終點事件風(fēng)險，并在伴有微量白蛋白尿和大量白蛋白尿患者中得出一致結(jié)果；同時可使eGFR 降低［（持續(xù)降低≥40%至＜60 mL/（min·1.73 m2）］的風(fēng)險下降達(dá)46%［7］，證實達(dá)格列凈能預(yù)防和延緩腎臟疾病的進(jìn)展。

2019 年4 月，新用SGLT2i 患者心血管療效比較研究（CVD-REAL）作為首個評估初次使用SGLT2i的T2DM 患者心衰住院和全因死亡風(fēng)險的大型真實世界研究公布了關(guān)于腎臟結(jié)局的最新結(jié)果。該研究納入的25 814 例使用SGLT2i（其中57.7%使用達(dá)格列凈、34%使用恩格列、5.9%使用卡格列凈）的患者中超過90%的患者腎功能正常或者輕度受損［eGFR ＞90和eGFR 60～90 mL/（min·1.73 m2）］。該研究結(jié)果證實，SGLT2i 在真實世界廣泛人群能夠有效延緩eGFR 的下降，顯著降低腎臟相關(guān)事件風(fēng)險［降低腎臟復(fù)合終點（eGFR 下降50%或發(fā)生ESRD）風(fēng)險達(dá)51%，降低ESRD 風(fēng)險達(dá)67%］［8］，這與既往RCT 的研究結(jié)果一致。同期，另一項以腎臟結(jié)局為主要終點的CREDENCE 研究結(jié)果顯示，卡格列凈可使研究主要終點（ESRD、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡）的發(fā)生風(fēng)險降低30%［9］。一項Meta 分析通過對SGLT2i CVOT 的綜合分析得出了一致的結(jié)果：達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈具有心、腎安全性獲益的類效應(yīng)［10］。

2019 年9 月，一項探討SGLT2i 心衰治療結(jié)局的研究DAPA-HF 結(jié)果公布，顯示在T2DM 與非T2DM 患者中，在標(biāo)準(zhǔn)心衰藥物治療的基礎(chǔ)上，達(dá)格列凈可使射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（Heart Failure With Reduced Ejection Fraction，HFrEF）患者心衰惡化或CV 死亡風(fēng)險下降26%，且能夠改善患者的生活質(zhì)量。

2 SGLT2i 心腎保護(hù)作用的潛在機制

2.1 SGLT2i 的心血管獲益潛在機制

2.1.1 對心室負(fù)荷的作用SGLT2i 的滲透性利尿和排鈉作用，可直接減少血容量、降低血壓，繼而減少心室前、后負(fù)荷，改善心衰癥狀、保護(hù)心功能，但SGLT2i 所致的滲透性利尿與傳統(tǒng)利尿劑存在根本不同。充血性心力衰竭患者水腫明顯，SGLT2i可減少組織間液容量，不會引起代償性交感神經(jīng)激活，能夠限制血管收縮反應(yīng)［11］，改善血容量。此外，SGLT2i 不會引起電解質(zhì)紊亂、高尿酸血癥或腎血流動力學(xué)不良反應(yīng)。這些區(qū)別可能是SGLT2i 和傳統(tǒng)利尿劑心血管作用差異的原因。除了對血容量的影響，SGLT2i 還可以改善內(nèi)皮功能和主動脈硬化指數(shù)，并通過激活電壓門控鉀離子通道和蛋白激酶G 誘導(dǎo)血管舒張，減輕心臟負(fù)荷。

2.1.2 對心臟代謝和生物能量的作用在糖尿病和/或心衰的情況下，心臟過度依賴游離脂肪酸作為能量生成的底物，導(dǎo)致游離脂肪酸中間體的累積，增加脂毒性，損害心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)鈣攝取，促進(jìn)心臟舒張功能障礙的進(jìn)展。在高血糖狀態(tài)下，糖尿病患者心肌攝取的葡萄糖超過其氧化能力，增加心臟負(fù)擔(dān)。T2DM 患者使用SGLT2i 時，能量代謝方式會發(fā)生轉(zhuǎn)變，機體脂肪氧化增加，脂肪氧化終產(chǎn)物乙酰輔酶A 會轉(zhuǎn)變?yōu)橥w供心肌利用，提高心肌工作效率［12］。也有研究認(rèn)為，輕度β-羥丁酸升高可減少氧化應(yīng)激，刺激線粒體生物合成，穩(wěn)定細(xì)胞膜電位，減少心律失常發(fā)生［13］。因此，酮體的有效利用可能是SGLT2i 心血管獲益的潛在機制之一。

2.1.3 對Na+/H+離子的影響Na+/H+交換器（Sodiumhydrogen Exchanger，NHE）作為一種質(zhì)膜結(jié)合的反載體，在生理條件下對維持細(xì)胞內(nèi)pH 和離子穩(wěn)態(tài)

起著至關(guān)重要的作用。糖尿病合并心衰時，心肌NHE1 表達(dá)增加，心肌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)Na+和Ca2+水平升高，線粒體內(nèi)Ca2+濃度降低，引起心肌功能障礙。SGLT2i 可抑制心肌NHE1 表達(dá)，降低細(xì)胞質(zhì)Na+和Ca2+濃度，升高線粒體內(nèi)Ca2+水平，逆轉(zhuǎn)造成心衰的電解質(zhì)異常［14］。由于心肌并無SGLT2 受體的表達(dá)，因此SGLT2i 影響心肌細(xì)胞NHE 表達(dá)的機制尚未明確。此外，NHE3 參與介導(dǎo)腎小管Na+重吸收，而心衰時腎小管NHE3 表達(dá)增加。已有研究顯示，SGLT2i 可下調(diào)近端小管NHE3 活性，促進(jìn)Na+排出，恢復(fù)體內(nèi)Na+平衡，改善心衰［11］。

2.1.4 對心肌纖維化的作用心肌纖維化在心衰發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。研究顯示，SGLT2i 達(dá)格列凈可通過RONS/STAT3 信號通路促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞的活化，減少心肌纖維細(xì)胞浸潤，從而減緩心肌纖維化進(jìn)程［15］。在心肌梗死后3 d 的小鼠中使用SGLT2i，可顯著提高STAT3 活性、STAT3 核易位、心肌白介素10（Interleukin 10，IL-10）水平和M2型巨噬細(xì)胞浸潤率。到心肌梗死后第28 d，小鼠心肌成纖維細(xì)胞浸潤和心肌纖維化顯著減少。

2.1.5 對脂肪因子的影響脂肪因子的產(chǎn)生或作用改變是心血管疾病發(fā)展和胰島素抵抗的常見機制，尤其是在肥胖患者中。血管周圍和心外膜組織的異位脂肪沉積，改變了脂肪因子在心肌上的旁分泌調(diào)節(jié)，與心衰的發(fā)生有關(guān)。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，SGLT2i 能顯著降低血清瘦素和炎性細(xì)胞因子IL-6 水平，升高抗炎脂肪因子脂聯(lián)素水平。另一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可降低心外膜脂肪組織的體積，這與心衰發(fā)展的進(jìn)程有關(guān)［11］。因此，SGLT2i 可能通過恢復(fù)促炎/抗炎脂肪因子之間的平衡，調(diào)節(jié)鈉以及心臟炎癥和纖維化的病理生理作用［16］。

2.1.6 對動脈硬化進(jìn)程的作用動脈硬化是導(dǎo)致心血管疾病的重要危險因素。Chilton 等［17］研究發(fā)現(xiàn)T2DM 患者使用恩格列凈后可降低脈壓差，下調(diào)動態(tài)動脈硬化指數(shù)，這意味著SGLT2i 減輕了動脈硬化。緩解動脈硬化進(jìn)程也可能是SGLT2i 心血管獲益的潛在機制之一。

2.2 SGLT2i 腎臟保護(hù)的潛在作用機制

2.2.1 血流動力學(xué)假說對于糖尿病患者，高血糖和高血壓在腎小球損傷的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用，腎小球高濾過是DKD 的危險因素［18］。糖尿病患者近端小管SGLT2 表達(dá)上調(diào)，腎小管重吸收葡萄糖/Na+增加，使到達(dá)致密斑的Na+濃度下降，低Na+進(jìn)入可減少強效的血管收縮劑腺苷的釋放，從而使入球動脈擴(kuò)張引起腎小球囊內(nèi)壓升高和高濾過。SGLT2i阻斷葡萄糖/Na+在近端小管重吸收，提高達(dá)到致密斑的Na+濃度，恢復(fù)被抑制的管-球反饋，促進(jìn)入球小動脈收縮，降低腎小球囊內(nèi)壓及減輕高濾過［19,20］，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。SGLT2i 的CVOTs 中，治療組eGFR 隨時間的變化與這一血流動力學(xué)假說一致。SGLT2i 治療的最初幾周，eGFR 出現(xiàn)一過性下降，之后eGFR 在幾周內(nèi)趨于回歸基線，此后保持穩(wěn)定。研究結(jié)束時，SGLT2i 治療組eGFR 顯著高于安慰劑組。這一現(xiàn)象與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-angiotensin-aldosterone System，RAAS）阻斷劑對eGFR 的影響相似。

2.2.2 對腎小管葡萄糖重吸收的作用氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化在DKD 的發(fā)病機制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。腎小管可通過SGLT2 蛋白使葡萄糖的轉(zhuǎn)運增加，可能促進(jìn)炎癥和纖維化，進(jìn)而引發(fā)DKD。體外研究表明，SGLT2i 可在腎小管-間質(zhì)中改善氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用［18］。但這些研究數(shù)據(jù)由于動物模型不同而具有異質(zhì)性，SGLT2i對腎小管的調(diào)控究竟是直接作用還是血液動力學(xué)或改善代謝引起的間接作用，目前尚無確切結(jié)論。

2.2.3 缺氧假說過量的葡萄糖重吸收會增加近端小管的氧需求，致使腎小管間質(zhì)缺氧，而腎小管間質(zhì)缺氧是導(dǎo)致ESRD 的主要原因［21］。間質(zhì)缺氧使受損腎小管周圍的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞，減少紅細(xì)胞生成素（Erythropoietin，EPO）的產(chǎn)生，導(dǎo)致腎性貧血和腎臟間質(zhì)纖維化。SGLT2i抑制葡萄糖重吸收，減輕近端小管負(fù)擔(dān)并改善腎小管間質(zhì)缺氧，通過逆轉(zhuǎn)上述轉(zhuǎn)分化，使成纖維細(xì)胞恢復(fù)正常的EPO 產(chǎn)生并限制腎纖維化［20］。因此，SGLT2i 可能通過改善腎小管間質(zhì)缺氧發(fā)揮腎臟保護(hù)作用［21］。

2.2.4 對腎小囊臟層上皮細(xì)胞的作用腎小囊臟層上皮細(xì)胞（足細(xì)胞）受損在白蛋白尿的發(fā)生機制中起關(guān)鍵作用。正常條件下SGLT2 不存在于腎小球內(nèi)，但可在足細(xì)胞中表達(dá)。在由牛血清白蛋白（Bovine Serum Albumin，BSA）誘導(dǎo)小鼠蛋白尿的腎小球疾病模型中，SGLT2i 達(dá)格列凈通過對足細(xì)胞的直接作用改善了白蛋白負(fù)荷誘導(dǎo)的細(xì)胞骨架重塑，從而改善腎小球病變［22］。因此推測，SGLT2i 可減少蛋白尿并改善足細(xì)胞的功能障礙或丟失。

2.2.5 對RAAS 信號通路的作用SGLT2i 的滲透性利尿和排鈉作用能夠激活RAAS［23］。對于使用RAAS 阻斷劑的患者，經(jīng)典的腎素-血管緊張素II-AT1 受體途徑被阻斷，這時聯(lián)用SGLT2i 則激活A(yù)ng-（1-7）和Ang-（1-9）及AT2 受體信號通路，發(fā)揮抗氧化和抗纖維化作用，從而使接受SGLT2i和RAAS 阻斷劑聯(lián)合治療的患者腎臟獲益［20］。

2.3 SGLT2i 的心臟、血管和腎臟保護(hù)的可能機制

2019 年Verma 等［24］基于糖尿病的CV 風(fēng)險和腎臟事件，提出將糖尿病患者的心臟、血管、腎臟比喻成泵、管道及和過濾器，通過這種模擬水動力學(xué)的理論，對SGLT2i 的心臟、血管和腎臟作用全面進(jìn)行了剖析。Zelniker 等［25］基于SGLT2i 的CVOT 薈萃分析提出，T2DM 患者面臨泵、管道和過濾器的三重威脅，其證據(jù)表明，無論患者是否伴有ASCVD、慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease，CKD）或心衰，SGLT2i 均應(yīng)作為T2DM 患者繼二甲雙胍之后的一線治療。這種“泵、管道和過濾器”的概念對SGLT2i 的心、腎保護(hù)潛在機制的探討具有重要意義（圖1）。

圖1 SGLT2i心臟、腎臟和血管保護(hù)作用的主要潛在機制

Giugliano 等［26］還在此基礎(chǔ)上增加了“水槽”（機體全身）的部分，強調(diào)SGLT2i 具有改善泵（減少心衰和主要CV 事件）、管道（減少血管炎癥和CV 風(fēng)險因素）、過濾器（降低腎小球濾過率的下降）和水槽（有益的代謝和血液動力學(xué)效應(yīng)）的功能（圖2），而這些效應(yīng)已遠(yuǎn)超出其降糖作用的獲益。目前已開展了兩項在非糖尿病患者中驗證SGLT2i 心腎獲益的大型臨床研究，其中近期已公布結(jié)果的DAPA-CKD 研究評估了達(dá)格列凈對CKD 患者腎臟結(jié)局和心血管死亡影響，該研究在療效和安全性的常規(guī)評估中顯示達(dá)格列凈的獲益比預(yù)期更早出現(xiàn)，證明CKD 患者無論是否合并T2DM，達(dá)格列凈均可顯著降低主要終點事件（eGFR 下降≥50%或發(fā)生ESRD 或CV/腎病死亡）的風(fēng)險（發(fā)生率降低39%）［27］。

圖2 泵（心臟）、管道（血管）、過濾器（腎臟）和水槽（全身）的模擬圖

3 結(jié)語

降低糖尿病患者心血管風(fēng)險和腎臟損傷是糖尿病臨床管理的關(guān)鍵，需要重視。新型口服降糖藥物SGLT2i，降糖療效與二甲雙胍相當(dāng)，并具有減重、降壓和改善代謝的作用，在具有心血管風(fēng)險和確診心血管疾病的T2DM 患者中能降低心血管及腎臟事件的發(fā)生風(fēng)險。雖然相關(guān)機制尚未完全明確，但現(xiàn)有的研究已經(jīng)看到了SGLT2i 獨特的心腎保護(hù)作用。目前SGLT2i 仍有多項心血管和腎臟相關(guān)臨床、基礎(chǔ)研究正在進(jìn)行，這些數(shù)據(jù)有望證明SGLT2i 在糖尿病及非糖尿病患者中心血管、腎臟早期保護(hù)中的巨大臨床價值，也將深化對SGLT2i 的認(rèn)識，開拓更廣闊的臨床應(yīng)用前景，為更多的患者帶來獲益。