藥用復(fù)合膜易氧化物檢驗(yàn)方法影響因素探討

常亮，熊馬劍，朱碧君

江西省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局中成藥質(zhì)量評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西省藥品與醫(yī)療器械質(zhì)量工程技術(shù)研究中心，南昌 330029

易氧化物是衡量藥包材中可浸出還原物質(zhì)總量的一個(gè)檢查項(xiàng)目，主要用于以塑料［1］、橡膠［2］等材質(zhì)制成的藥包材的溶出物指標(biāo)控制。作為藥包材中藥品、特別是固體制劑的主要軟包裝材料，藥用復(fù)合膜的原輔材料由塑料膜、膠黏劑、油墨及其他材質(zhì)組成。其中塑料聚合物單體烯烴［3］，塑料添加劑、油墨［4］、膠黏劑［5］的游離析出物等成分均能造成易氧化物結(jié)果增大，并可能遷移至包裝藥品影響藥效安全，故藥用復(fù)合膜通則［6］規(guī)定易氧化物的限值為供試液與空白液的差值不得過(guò)1.5 mL。本文以雙向拉伸聚丙烯/鍍鋁聚酯/聚乙烯藥用復(fù)合膜為代表，從溶液制備到滴定過(guò)程，對(duì)該項(xiàng)目試驗(yàn)方法進(jìn)行研究探討，分析主要影響因素。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

瑞士萬(wàn)通916 自動(dòng)電位滴定儀；瑞士梅特勒-托利多MS-105 電子天平（精度0.000 1 g）；常州億通HH-6 數(shù)顯恒溫水浴鍋；德國(guó)艾卡C-MAGHP7 加熱板，刻度裁刀。

1.2 試劑和試藥

高錳酸鉀滴定液（0.02 mol/L，本單位標(biāo)定，臨用前用水稀釋）；硫代硫酸鈉滴定液（0.1 mol/L，本單位標(biāo)定，臨用前用水稀釋），硫酸（分析純），碘化鉀（分析純），水為蒸餾水。

藥用復(fù)合膜樣品：雙向拉伸聚丙烯/鍍鋁聚酯/聚乙烯藥用復(fù)合膜，來(lái)源于國(guó)內(nèi)藥用復(fù)合膜生產(chǎn)企業(yè)，批號(hào)20180401。

2 試驗(yàn)方法

2.1 溶液制備

2.1.1 浸出液取復(fù)合膜樣品600 cm2，裁成3 cm×0.3 cm的條狀，置錐形瓶中，精密加水200 mL，稱定重量，置已預(yù)熱至70 ℃的恒溫水浴中，浸泡2 h 后取出，放冷，用水補(bǔ)重，搖勻。

2.1.2 空白液精密量取水200 mL，照“2.1.1”項(xiàng)下方法同法制成空白溶液。

2.2 滴定

精密量取上述浸出液20 mL，精密加入高錳酸鉀滴定液（0.002 mol/L）20 mL 與稀硫酸1 mL，煮沸3 min，迅速冷卻，加入碘化鉀0.1 g，在暗處放置5 min，置自動(dòng)滴定儀上，用硫代硫酸鈉滴定液（0.01 mol/L）滴定，讀數(shù)。另取空白液同法操作，計(jì)算二者差值。

3 影響因素試驗(yàn)結(jié)果

3.1 樣品裁切

取平行樣品，按上述試驗(yàn)方法，在“2.1.1”浸出液制備過(guò)程中，分別裁成2 cm×0.5 cm、3 cm×0.3 cm、4 cm×0.25 cm 的條狀，再同法進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果樣品的滴定值分別為19.423 5 mL、19.408 8 mL、19.419 6 mL，RSD 為0.04%。

3.2 浸出溫度

取平行樣品及空白液，按上述試驗(yàn)方法，在“2.1.1”浸出液制備過(guò)程中，分別置于68、70、72℃的恒溫水浴中，再同法進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見表1。

表1 不同浸出溫度滴定結(jié)果比較

3.3 煮沸時(shí)間

取平行樣品及空白液，按上述試驗(yàn)方法，在“2.2”滴定過(guò)程中，置加熱板中間同一位置加熱，從溶液冒泡開始計(jì)時(shí)，分別煮沸2、3、4、5 min，再同法進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見表2。

表2 不同煮沸時(shí)間滴定結(jié)果比較

3.4 碘化鉀加入量

取平行樣品及空白液，按上述試驗(yàn)方法，在“2.2”滴定過(guò)程中，分別加入碘化鉀0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13 和0.14 g，精確至±0.001 g，再同法進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見表3。

表3 不同碘化鉀加入量滴定結(jié)果比較

3.5 暗處放置時(shí)間

取平行樣品及空白液，按上述試驗(yàn)方法，在“2.2”滴定過(guò)程中，加入碘化鉀后，在暗處分別放置4、5、6 min，再同法進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見表4。

表4 不同暗處放置時(shí)間滴定結(jié)果比較

4 討論

4.1 結(jié)果分析

根據(jù)上述各影響因素在設(shè)計(jì)范圍內(nèi)的試驗(yàn)結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)樣品的不同裁切方式、暗處放置時(shí)間對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響較小；浸出溫度對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響較大，隨浸出溫度增加樣品滴定值明顯減少，空白變化不明顯，造成結(jié)果的增大，可能原因?yàn)闃悠分懈噙€原物質(zhì)被高溫浸提出來(lái)，建議準(zhǔn)確控制溫度為70 ℃；隨煮沸時(shí)間的增加，超過(guò)3 min 時(shí)樣品滴定值有降低的的趨勢(shì)而空白變化不明顯，造成結(jié)果（差值）的增大，可能原因?yàn)殡S著煮沸時(shí)間延長(zhǎng)浸出液中更多的弱還原性物質(zhì)被氧化［7］，因此不建議煮沸時(shí)間超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的3 min；碘化鉀加入量對(duì)樣品滴定值和空白滴定值均有影響，見圖1，隨著加入量的提升樣品和空白滴定值均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，并在加入量為0.10～0.14 g 范圍進(jìn)入相對(duì)穩(wěn)定的平臺(tái)期，因此建議加入量應(yīng)在符合標(biāo)準(zhǔn)（0.1 g）的情況下，盡量大于0.10 g。

圖1 不同碘化鉀加入量滴定結(jié)果變化趨勢(shì)

4.2 滴定方式選擇

藥用復(fù)合膜通則規(guī)定易氧化物方法為手動(dòng)滴定，在臨近終點(diǎn)時(shí)需加入淀粉指示液，有文獻(xiàn)［8,9］表明指示液加的過(guò)早淀粉容易和碘單質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致滴定結(jié)果偏低；加的過(guò)晚則容易滴過(guò)，對(duì)檢驗(yàn)人員操作要求較高。自動(dòng)電位滴定法通過(guò)測(cè)量電位變化確定滴定終點(diǎn)，減少了人為因素帶來(lái)的偶然性誤差，更能保障數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，也更加適合于對(duì)影響因素的平行比對(duì)。

4.3 考察因素的選擇

在日常檢驗(yàn)中，檢驗(yàn)人員經(jīng)常要面對(duì)連續(xù)檢驗(yàn)多批次樣品的情況。對(duì)易氧化物檢查而言，同時(shí)處理多份樣品難以在樣品裁切的整齊度、煮沸和放置時(shí)間等方面完全與標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)一致，在一些方面可能存在些許偏差，例如煮沸時(shí)間，同時(shí)放在加熱板上的多份樣品，受瓶壁厚度及加熱板不同位置溫度不均勻的影響，沸騰時(shí)間不一致，難以同時(shí)計(jì)時(shí)造成偏差。此外，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)的變化范圍，如浸出溫度YBB 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為“70 ℃±2 ℃”；碘化鉀的加入量“0.1 g”，藥典凡例［10］規(guī)定為0.06～0.14 g，實(shí)驗(yàn)也作出了相應(yīng)考察。

4.4 小結(jié)

本項(xiàng)實(shí)驗(yàn)綜合考察了藥用復(fù)合膜易氧化物操作過(guò)程中常見的幾個(gè)影響因素，分析了各因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響情況，為法定標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行過(guò)程中操作的科學(xué)性、規(guī)范性提供了一些參考依據(jù)。