清腦益元湯對缺血性中風急性期患者血清bFGF、PDGF、血漿Hcy、神經功能及日常生活能力的影響

鄧子寧 趙霞霞 祝美珍

〔摘要〕 目的 探討清腦益元湯在治療缺血性中風（cerebral ischemic stroke， CIS）急性期患者中對生長因子、炎癥損傷修復、神經功能及日常生活能力的影響。方法 將60例CIS急性期患者分為清腦益元湯組（觀察組）和常規治療組（對照組），每組30例。對照組入院后給予常規治療，觀察組在對照組常規治療基礎上加用清腦益元湯，共治療14 d。觀察治療前后兩組患者血漿同型半胱氨酸（homocysteine， Hcy）、血清堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor， bFGF）及血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor， PDGF）的變化，治療前后對兩組患者的神經功能（NIHSS評分）和日常生活能力（Barthel指數評分）進行評定比較。結果 治療后，兩組患者血漿Hcy濃度均較治療前下降，且觀察組低于對照組（P<0.05）;治療后，兩組患者血清bFGF、PDGF濃度均較治療前升高，且觀察組高于對照組（P<0.05）;治療后，兩組患者NIHSS評分均較治療前下降，Barthel指數評分均較治療前升高，且觀察組NIHSS評分低于對照組、Barthel指數評分高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論 清腦益元湯可能有促進CIS急性期患者炎癥損傷修復、抑制神經細胞凋亡及促進血管內皮新生的作用，能有效改善患者的神經功能和日常生活能力，值得臨床推廣應用。

〔關鍵詞〕 缺血性中風;急性期;清腦益元湯;同型半胱氨酸;堿性成纖維細胞生長因子;血小板源性生長因子;NIHSS;Barthel指數

〔中圖分類號〕R255.2 ? ? ? 〔文獻標志碼〕B ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.11.021

〔Abstract〕 Objective To investigate the effects of Qingnao Yiyuan Decoction on growth factor， inflammatory damage repair， nerve function and activities of daily living in patients with ischemic cerebrovascular disease （ICD）. Methods A total of 60 patients with acute ICD who met the diagnostic criteria were divided into a Qingnao Yiyuan Decoction group （observation group） and a conventional treatment group （control group）， with 30 cases in each group. The control group was given conventional treatment after admission， and the observation group was given Qingnao Yiyuan Decoction on the basis of conventional treatment in the control group， for a total of 14 days. The changes of plasma homocysteine （Hcy）， serum basic fibroblast growth factor （bFGF） and platelet-derived growth factor （PDGF） in the 2 groups before and after treatment were observed. Before and after treatment， the neurological function （NIHSS score） and activities of daily living （Barthel index score） were determined and compared between the 2 groups. Results After treatment， the plasma Hcy concentration of the 2 groups decreased compared with that before treatment， and the observation group was lower than the control group （P<0.05）; After treatment， the serum bFGF and PDGF concentrations of the 2 groups were increased than those before treatment， and the observation group was higher than the control group （P<0.05）; after treatment， the NIHSS scores of the 2 groups were decreased， and the Barthel index score was increased than that before treatment. The NIHSS score of the observation group was lower than that of the control group， and the score of Barthel index was higher than that of control group. The differences were both statistically significant （P<0.05）. Conclusion Qingnao Yiyuan Decoction may promote the repair of inflammatory injury， inhibit the apoptosis of nerve cells and promote the neovascularization of vascular endothelium in patients with ICD. It can effectively improve the neurological function and activities of daily living of patients， which is worthy of clinical application.

〔Keywords〕 ischemic stroke; acute phase; Qingnao Yiyuan Decoction; homocysteine; basic fibroblast growth factor; platelet-derived growth factor; NIHSS; Barthel index

缺血性中風（cerebral ischemic stroke， CIS）是一類因腦缺血損傷后，局部血液循環中斷而引起的神經功能障礙性疾病，具有發病率高、致殘率高、死亡率高、復發率高的“四高”特點[1]。目前，在我國其發病率約占腦卒中總發病率的60%～80%[2]，是嚴重威脅人類健康的疾病。腦缺血損傷一旦發生后，神經干細胞被刺激增殖、遷移和分化，而神經干細胞的一系列變化正是促進神經再生和損傷修復的過程[3]，而早前被提出的“神經血管單元”的概念，已被中西醫嘗試從其各個靶點途徑研究，以達到促進血管新生、修復受損神經元、減輕炎癥反應帶來的血管內皮破壞及血栓形成等[4]。本文從清腦益元湯入手，以期尋找炎癥反應與血管內皮功能變化的關系，以及中醫藥對CIS的部分作用依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 ?一般資料

收集2017年7月至2019年10月來自遵義市中醫院心腦病科住院的CIS病例共60例，按照入院順序逐一編排序號，利用隨機數字表分為清腦益元湯組（觀察組）和常規治療組（對照組），每組30例，兩組患者一般資料（性別、年齡、病程）比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。

1.2 ?病例選擇標準

1.2.1 ?診斷標準 ?西醫診斷標準參照中華醫學會神經病學分會腦血管病學組的《中國各類主要腦血管病診斷要點2019》中關于CIS的診斷要點[5];中醫診斷標準參照國家中醫藥管理局腦病急癥協作組的《中風病診斷與療效評定標準（試行）》中關于缺血性中風的診斷要點[6]。

1.2.2 ?納入標準 ?（1）符合上述中醫、西醫的診斷標準;（2）所納入的CIS病例年齡區間為40～75歲的首次發病病人;（3）未接受過腦梗死方面（如溶栓等）治療;（4）發病天數在2周以內;（5）沒有嚴重的循環、呼吸、免疫、消化、血液等系統疾病;（6）告知患者試驗過程及相應的抽血事項，所納入患者均簽署知情同意書。

1.2.3 ?排除標準 ?（1）發病天數超過2周者;（2）在發病近期內有感染病史的患者;（3）在CT或MRI檢查后結果顯示有顱內出血者;（4）合并有嚴重的其他系統疾病者;（5）經檢查證明由如顱內腫瘤、心臟病等疾病合并心房顫動引起腦梗死的患者;（6）近2周應用過抗癲癇藥等藥物的患者。

1.3 ?治療方法

1.3.1 ?對照組 ?入院后給予CIS患者常規治療，包括：進行如控制患者血壓/血脂/血糖、吸氧、維持水電解質平衡及其他基本支持治療，并加予阿司匹林（每次50～150 mg，1次/d，廣東九明制藥有限公司生產）抗血小板聚集、尼莫地平（每日30～120 mg，分3次服用，廣東華南藥業集團有限公司生產）改善腦循環、依達拉奉（每次30 mg，2次/d，用時以適量的生理鹽水稀釋，30 min內靜脈滴注完，南京長澳制藥有限公司生產）營養腦細胞等西藥治療。

1.3.2 ?觀察組 ?在對照組常規治療基礎上加中藥湯劑——清腦益元湯，具體藥物組成如下：水牛角（先煎）30 g，燙水蛭8 g，紅景天20 g，赤芍、川牛膝、紫河車各15 g，三七、熟地黃、制何首烏、肉蓯蓉各10 g。上述湯劑從入院后開始，每日1劑，由本院藥劑科代煎，總量煎取300 mL，分早中晚3次溫服。

1.3.3 ?療程 ?均連續治療14 d。

1.4 ?血液標本的采集與測定

抽取入選者住院第1天及第14天患者清晨時空腹靜脈血約1.5 mL：一組予離心后取血清，采用ELISA法進行堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor， bFGF）、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor， PDGF）的測定;另一組予加枸櫞酸鈉0.2 mL，再離心后取血漿，采用循環酶法進行同型半胱氨酸（Homocysteine， Hcy）測定。

1.5 ?相關功能評定

1.5.1 ?神經功能評定 ?神經功能恢復情況采用美國國立衛生院卒中量表（NIHSS）[7]評價患者的神經功能，包括神經意識狀態、凝視、視野、感覺、上肢運動、下肢運動、共濟失調等方面，總分42分，分值越高表明神經功能缺損越嚴重。

1.5.2 ?日常生活能力評定 ?采用日常生活能力評定量表（Barthel指數）[8]分析患者日常生活能力，量表總分100分（>60分為生活基本自理;40～60分為中度殘疾;20～40分為重度殘疾;<20分為完全殘疾），分數越高表示獨立能力越強。

1.6 ?統計學方法

收集所納入患者的所有信息并建立數據庫，采用SPSS 19.0統計軟件對數據統計分析，均以P<0.05為差異有統計學意義。其中，計量資料以“x±s”表示，行t檢驗;計數資料以“例（%）”表示，行？字2檢驗。

2 結果

2.1 ?兩組患者治療前后血漿Hcy濃度的比較

治療前，兩組患者血漿Hcy濃度比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組患者血漿Hcy濃度均較治療前下降（P<0.05），且觀察組低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.2 ?兩組患者治療前后血清bFGF、PDGF濃度的比較

治療前，兩組患者血清bFGF、PDGF濃度比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組患者血清bFGF、PDGF濃度均較治療前升高（P<0.05），且觀察組高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3 ?兩組患者治療前后NIHSS評分及Barthel 指數評分比較

治療前，兩組患者NIHSS評分及Barthel指數評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組患者NIHSS評分均較治療前下降，Barthel指數評分均較治療前升高，差異均有統計學意義（P<0.05），且觀察組NIHSS評分低于對照組、Barthel指數評分高于對照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

腦缺血損傷是由局部血流減少或中斷導致一定范圍內神經細胞及血管等組織受損的病理過程，而此病理過程形成的缺血半暗帶的神經功能恢復成為現在的熱點。現代醫學對CIS的治療主要以早期溶栓為主，輔以神經保護，但這些措施容易受時間窗限制，并且存在很大風險[9]。目前，中醫藥在防治CIS方面有其獨特的優勢，已有研究證明某些中藥復方及單味中藥均能提高某些細胞因子的分泌，抑制神經細胞的凋亡，促進神經干細胞的增殖與分化[10-11]。

《靈樞·海論》曰：“腦為髓之海。”中醫學認為腦髓由腎精化生而成，腎精是腦髓形成的物質基礎。CIS是由各種致病因素相互作用而成，一旦發生，腦髓受損。近年來，“瘀-痰-熱-毒”在中風中被進一步提出，氣機逆亂、升降失和是中風形成的主要病機，并最終導致氣血津液等運行失常，從而產生痰、瘀、毒等病理產物，痰瘀互結化熱，從而形成熱毒。近年來，熱毒被當作是一種神經毒性物質被提出來，熱毒傷髓，腦髓失養，循環往復。清腦益元湯是根據“祛瘀生新，精成髓生”理論化裁而成，方中：水牛角、水蛭共為君藥，行清熱解毒、活血通絡作用;赤芍、三七、紅景天清熱涼血、益氣活血、散瘀通絡，紫河車、肉蓯蓉益精血、補腎陽，共為臣藥;熟地黃、川牛膝共為佐藥，活血不耗血，并滋陰養血;制何首烏補肝腎、益精血，為使藥。清腦益元湯全方活血祛瘀、清熱解毒、益精生髓，從而中斷惡性病理循環、遏制錯綜復雜的病理產物結合，并予養腎生髓，以求生化之源源源不斷，達到清補兼施的效果[12-13]。

在機體對氧自由基的消除過程中，Hcy通過自身基團的參與，對血管內皮細胞產生功能性的破壞，使之變性、壞死、脫落，進而激活凝血系統，使得血小板更易聚集于破損的血管內皮處，加重血栓形成的風險，進而可能導致CIS的進一步發生發展。Hcy可能就是通過上述過程抑制了血管再生，阻礙了血管內皮功能恢復，導致腦部血液循環供應的中斷或不及時，從而進一步影響了CIS患者神經功能的康復[14]。研究表明，血管內皮生長因子的存在在神經干細胞的增殖、遷移和分化中扮有重要角色[15]，bFGF作為細胞生長因子中的一員，不止有營養神經細胞的作用，還通過對神經干細胞在其增殖、分化等過程中的促進作用，進一步改善了缺血缺氧的內環境，并刺激了腦損傷后神經系統的修復。有研究發現，在腦缺血缺氧損傷后，具有神經營養作用的PDGF釋放增多[16]。作為肽類生長因子的bFGF、PDGF可以抑制神經細胞凋亡，起到腦保護作用，并且有促進血管增生與重塑作用，參與新生血管內膜形成。

本研究發現，觀察組相較于對照組血漿Hcy濃度明顯較低（P<0.05），證明清腦益元湯在血管內皮保護方面存在有益作用;經清腦益元湯治療后，可增加血清bFGF、PDGF的表達含量（P<0.05），且較對照組明顯增加（P<0.05），說明清腦益元湯可抑制神經細胞凋亡，在促進血管增生、重塑與血管內膜形成方面均有一定的作用。此外，觀察組NIHSS評分低于對照組，Barthel指數評分高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。綜上所述，清腦益元湯可促進CIS急性期患者炎癥損傷修復、抑制神經細胞凋亡及促進血管內皮新生，能有效改善患者的神經功能和日常生活能力，值得臨床推廣應用。但本實驗不能在各時間點完整呈現各靶點的表達，今后可嘗試從中醫藥方面的用藥多樣性及治療過程中的時間窗局限性等方面，進一步予以挖掘與探討。

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