基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和因子分析研究中醫(yī)治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞的組方用藥規(guī)律

廖林麗 李翔 王靜敏 李新宇 彭清華

〔摘要〕 目的 研究中醫(yī)治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞的組方用藥規(guī)律。方法 利用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WF），以“視網(wǎng)膜靜脈阻塞”為第一主題詞，“中藥治療”或“中醫(yī)藥治療”為第二主題詞，檢索2000年1月至2020年1月的期刊文獻。分別運用SPSS Modeler 18.0和SPSS Statistics 24.0對符合納入標準的中藥做關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和因子分析。結(jié)果 符合納入標準的方劑151首，涉及藥物155種，累計出現(xiàn)頻次1 688次。藥物使用頻次排名前10的為當歸、赤芍、川芎、生地黃、丹參、桃仁、紅花、牛膝、牡丹皮、茯苓。以甘寒藥、苦寒藥居多，辛味藥、平性藥、溫性藥次之，大多藥物歸屬于肝經(jīng)。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，規(guī)則支持度≥27%的藥對組合有10對，提取了規(guī)則置信度排名前10的藥對組合。因子分析中，提取了9個公因子。結(jié)論 中醫(yī)治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞既要行氣活血、化瘀通脈，也要利水，活血化瘀要貫穿疾病的始終。臨床上，多以活血化瘀藥、行氣藥、利水藥、養(yǎng)陰藥組合配伍使用。

〔關(guān)鍵詞〕 視網(wǎng)膜靜脈阻塞;中醫(yī)治療;用藥規(guī)律;關(guān)聯(lián)規(guī)則;因子分析

〔中圖分類號〕R276.7 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.11.017

〔Abstract〕 Objective To study the prescription and medication rules of traditional Chinese medicine （TCM） for retinal vein occlusion. Methods The Chinese Academic Journal Full-text Database （CNKI） and Wanfang Data Knowledge Service Platform （WF） were used to retrieve the journal literatures from January 2000 to January 2020 with "retinal vein occlusion" as the first subject word and "TCM treatment" as the second subject word. SPSS Modeler 18.0 and SPSS Statistics 24.0 were respectively used to conduct association rule analysis and factor analysis on Chinese materia medica meeting the inclusion criteria. Results A total of 151 prescriptions met the inclusion criteria， involving 155 herbs， with a cumulative occurrence of 1 688 times. The top 10 herbs used frequency were Radix Angelicae Sinensis， Radix Paeoniae Rubra， Rhizoma Ligustici Chuanxiong， Radix Rehmanniae Recens， Radix Salviae Miltiorrhizae， Semen Persicae， Flos Carthami， Radix Achyranthis Bidentatae， Cortex Moutan Radicis and Poria. Sweet cold and bitter cold herbs were in the majority， followed by pungent herbs， flat herbs， and warm herbs. Most herbs had liver channel tropism. In association rule analysis， 10 pairs of herbs with rule support≥27% were selected， and the top 10 combinations with rule confidence were extracted. In factor analysis， 9 common factors were extracted. Conclusion Traditional Chinese medicine treatment of retinal vein occlusion should not only promote Qi movement， activate blood circulation， remove blood stasis， and unblock meridians， but also promoting urination. Activating blood circulation and resolving blood stasis should run through the whole process of diseases treatment. Clinically， the combination of activating blood circulation and resolving stasis herbs， promoting Qi circulation herbs， promoting urination herbs， and nourishing Yin herbs is often used.

〔Keywords〕 retinal vein occlusion; traditional Chinese medicine treatment; medication rules; association rules; factor analysis

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion， RVO）是僅次于糖尿病性視網(wǎng)膜病變的第二位常見的、嚴重威脅視力的視網(wǎng)膜血管疾病[1]。根據(jù)阻塞部位的不同，視網(wǎng)膜靜脈阻塞一般可分為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、半側(cè)性視網(wǎng)膜靜脈阻塞和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞[2]。RVO的治療，目前尚無特效藥。近20年來，中醫(yī)治療RVO積累了豐富的臨床經(jīng)驗，取得了階段性的成果。本文通過對中醫(yī)治療RVO近20年臨床研究、報道的文獻梳理，運用現(xiàn)代統(tǒng)計軟件，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則和因子分析挖掘中醫(yī)治療RVO組方用藥特點，以期為RVO的遣方處藥提供更好的臨床借鑒和指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 ?數(shù)據(jù)來源

利用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WF），以“視網(wǎng)膜靜脈阻塞”為第一主題詞，“中藥治療”或“中醫(yī)藥治療”為第二主題詞進行高級檢索，檢索時間為2000年1月至2020年1月。檢索過程中，內(nèi)容重復(fù)、雷同文獻只保留其中最為詳細的一篇。

1.2 ?納入標準和排除標準

納入標準：選擇中藥復(fù)方或中西醫(yī)結(jié)合治療RVO無其它并發(fā)癥的、中藥治療效果明確的、有完整方藥記錄的臨床研究和臨床報道。重復(fù)文獻只納入其中最為詳細的一篇。排除標準：排除基礎(chǔ)實驗研究、綜述、會議論文、伴發(fā)其它并發(fā)癥的RVO、中藥效果不明確的及無具體藥物組成的文獻。

1.3 ?數(shù)據(jù)規(guī)范處理

參照《中藥學(xué)》[3]對藥物的名稱、藥性、藥味、歸經(jīng)統(tǒng)一規(guī)范處理。如“寸冬”統(tǒng)一為“麥冬”，“坤草”統(tǒng)一為“益母草”，“旱蓮草”統(tǒng)一為“墨旱蓮”。同一味中藥不同的性味和歸經(jīng)，均統(tǒng)計在內(nèi)。

1.4 ?統(tǒng)計學(xué)方法

將符合標準的方劑中的具體藥物全部錄入Excel 2017，并進行全部中藥計數(shù)排序，建立中醫(yī)治療RVO的方藥數(shù)據(jù)庫。利用SPSS Modeler 18.0進行藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，利用SPSS Statistics 24.0進行藥物的因子分析。

2 結(jié)果

2.1 ?文獻檢索結(jié)果

根據(jù)設(shè)定的檢索策略，初步得到527篇文獻，去除重復(fù)、雷同文獻后剩346篇文獻。進一步根據(jù)納入和排除標準，篩選出92篇文獻。納入92篇文獻中的基本方，加減方舍去，最終納入151首方劑，以此建立中醫(yī)治療RVO的方藥數(shù)據(jù)庫。

2.2 ?常用中藥使用情況

對本次研究中篩選的92篇文獻的151首方劑的全部藥物進行初步分析統(tǒng)計。結(jié)果顯示151首方劑中涉及藥物155種，累計出現(xiàn)頻次為1 688次。其中，使用頻次≥20次的藥物有25種，累計出現(xiàn)頻次為1 115次。藥物使用頻次排名前10的有當歸（96次）、赤芍（91次）、川芎（88次）、生地黃（86次）、丹參（66次）、桃仁（65次）、紅花（60次）、牛膝（54次）、牡丹皮（48次）、茯苓（44次）。使用頻次≥20次的藥物具體見表1。

2.3 ?高頻藥物藥性、藥味和歸經(jīng)分布情況

根據(jù)教材《中藥學(xué)》[3]中的藥物分類標準，對使用頻次≥10次的高頻藥物的藥性、藥味和歸經(jīng)做統(tǒng)計分析，同一味藥物的不同性味和歸經(jīng)均統(tǒng)計在內(nèi)。在151首方劑中，使用頻次≥10次的藥物有43種，累計出現(xiàn)43次藥性、70次藥味和109次歸經(jīng)。從藥性雷達圖可以看出，寒性藥（24次）居多，平性藥（9次）和溫性藥（8次）次之。從藥味雷達圖可以看出，苦味（24次）、甘味（21次）居多，辛味（12次）次之。從歸經(jīng)雷達圖可以看出，多數(shù)藥物歸屬于肝經(jīng)（30次），其次為肺經(jīng)（15次）、脾經(jīng)（13次）、心經(jīng)（13次）、腎經(jīng)（13次）。詳見圖1-3。

2.4 ?高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

利用SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計軟件對使用頻次≥20次的25味高頻藥物做關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，建立高頻藥物簡單關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)流，同時使用Apriori算法挖掘出藥物之間的配伍組合關(guān)系。設(shè)置最低條件支持度為15%，最小規(guī)則置信度為85%，最大前項數(shù)為5，運行數(shù)據(jù)后，共產(chǎn)生了283條規(guī)則。283條規(guī)則中，所有藥物組合的提升度都>1，說明這些藥物組合在統(tǒng)計學(xué)上都有意義，提升度越大越好[4]。篩選出規(guī)則支持度≥27%的藥對組合，一共有10對，將其按降序排序，具體見表2。篩選出規(guī)則置信度排名前10的藥對組合，將其按降序排序，具體見表3。繪制出這25味高頻藥物的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，從圖中可以看出，當歸、川芎、赤芍、桃仁、紅花、生地黃之間連線較粗，說明它們之間的關(guān)聯(lián)性強，具體見圖4。

2.5 ?高頻藥物因子分析

利用SPSS Statistics 24.0統(tǒng)計軟件對使用頻次≥20次的25味高頻藥物做因子分析，經(jīng)檢驗得出KMO統(tǒng)計量為0.685，說明可以做因子分析，Bartlett球形檢驗的P=0.000，說明該檢驗是顯著的，適合做因子分析。采用主成分分析法，得出初始特征值>1的成分有9個，因此提取9個公因子，因子累計貢獻率為65.688%，表示可以涵蓋大部分信息。通過具有Kaiser標準化的最大方差旋轉(zhuǎn)法得到旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣表，把藥物歸入其貢獻值最大的公因子內(nèi)，選取載荷系數(shù)絕對值>0.39的藥物，具體見表4。從表中可以看出：因子1包含桔梗、枳殼、柴胡、牛膝、甘草、生地黃;因子2包含川芎、當歸、桃仁、郁金、紅花;因子3包含黃芪、牡丹皮;因子4包含地龍、白茅根、白芍;因子5包含茯苓、車前子;因子6包含菊花、枸杞子;因子7包含蒲黃、丹參;因子8包含三七、赤芍;因子9含有葛根。

3 討論

RVO是臨床常見的、嚴重威脅視力的視網(wǎng)膜血管性疾病。它的臨床表現(xiàn)為突發(fā)性視力下降或眼前黑影飄動，受累的視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴張，視網(wǎng)膜內(nèi)呈現(xiàn)火焰狀出血，視網(wǎng)膜水腫、滲出、棉絮斑，出現(xiàn)新生血管者，可形成玻璃體積血。本病的發(fā)生與血小板數(shù)量增多、血小板凝集性增高、血液高黏度、血管病變、血管炎癥和血流動力學(xué)異常等密切相關(guān)[5]。高血壓、動脈硬化、糖尿病等是RVO發(fā)生的危險因素。目前，針對RVO的治療尚無特效藥，多是對癥治療，如：黃斑水腫時，多予以玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子藥物;眼底無灌注區(qū)形成時，予以視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)封閉無灌注區(qū)。

根據(jù)RVO的臨床表現(xiàn)和特點，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“暴盲”“絡(luò)瘀暴盲”“視瞻昏渺”的范疇。其病位在視衣、脈絡(luò)，內(nèi)應(yīng)于肝、心、脾、腎諸臟[6]。其病因主要為情志內(nèi)傷、飲食勞倦、熱病、頭風痰火等[7]。其基本病機為脈絡(luò)瘀阻、血不循經(jīng)、溢于目內(nèi)[8]。血瘀是RVO最突出的病機，但是，在疾病的過程中，始終存在著血水夾雜的病機，疾病中后期又表現(xiàn)為水血互結(jié)，因而要注意水血同治[9]。中醫(yī)治療RVO具有顯著優(yōu)勢，根據(jù)RVO的不同時期和不同證型，分期施治和辨證論治相結(jié)合，活血化瘀貫穿RVO的始終。

本研究結(jié)果表明，使用頻次排名靠前的中藥有當歸、赤芍、川芎、生地黃、丹參、桃仁、紅花。當歸甘辛溫，具有活血補血功效;赤芍苦微寒，具有清熱涼血功效;川芎辛溫，具有行氣活血功效;丹參苦微寒，具有涼血活血祛瘀功效;生地黃甘寒，具有清熱養(yǎng)陰涼血功效。這些用藥都切合RVO血瘀的突出病機。現(xiàn)代藥理研究也表明，當歸中的阿魏酸可以降低血小板聚集，減少血栓的形成[10];赤芍中的赤芍總苷可以通過抗血小板聚集、降低血液黏度等多靶點作用達到抗栓抗凝和改善血液流變學(xué)的效果[11];川芎中的川芎嗪和阿魏酸可以有效促進血管舒張，同時還具有抗血栓形成的作用[12];丹參、桃仁、紅花也具有很好的抗凝血和抗血小板聚集作用[13-15]。

通過對藥物的藥性、藥味分析可知，甘寒、苦寒藥居多，辛味藥、平性藥、溫性藥次之。甘寒養(yǎng)陰，苦寒清熱，辛散行氣行血，甘味能補能和能緩，用藥切合RVO的病因病機特點。藥物歸經(jīng)主要歸屬于肝經(jīng)?！案螝馔ㄓ谀俊薄案谓?jīng)連目系”“肝開竅于目”，肝和目生理上密切相關(guān)。又肝主藏血、主疏泄，全身氣血的通暢有賴于肝的疏泄功能正常。綜合可知，RVO的用藥要善入肝經(jīng)，善清肝熱、補肝陰，通行肝經(jīng)氣血，臨床可配合使用當歸、赤芍、川芎、生地黃、丹參等藥。

藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，規(guī)則支持度說明了規(guī)則的應(yīng)用機會，值越大，規(guī)則的實際應(yīng)用價值越高。規(guī)則置信度反映了規(guī)則的可信程度，值越大，規(guī)則的相關(guān)性越強。按規(guī)則支持度降序排序，紅花-桃仁（活血化瘀藥-活血化瘀藥）、紅花-桃仁-川芎（活血化瘀藥-活血化瘀藥-行氣活血藥）、紅花-川芎-桃仁（活血化瘀藥-行氣活血藥-活血化瘀藥）、桃仁-川芎-紅花（活血化瘀藥-行氣活血藥-活血化瘀藥）多搭配使用。按規(guī)則置信度降序排序，枳殼-紅花-生地黃（行氣藥-活血化瘀藥-清熱養(yǎng)陰涼血藥）、枳殼-桃仁-生地黃（行氣藥-活血化瘀藥-清熱養(yǎng)陰涼血藥）、枳殼-當歸-生地黃（行氣藥-活血藥-清熱養(yǎng)陰涼血藥）、枳殼-牛膝-桃仁-生地黃（行氣藥-活血利水藥-活血化瘀藥-清熱養(yǎng)陰涼血藥）多搭配使用。綜合表2和表3的藥物組合可得，治療RVO的臨床處方常為血府逐瘀湯加減。血府逐瘀湯出自清代醫(yī)家王清任的《醫(yī)林改錯》，它主要由桃仁、紅花、當歸、生地黃、川芎、牛膝、枳殼、赤芍等藥物組成，具有行氣活血化瘀功效，常用于治療血瘀諸癥。其用于RVO的治療，正中RVO血瘀的突出病機。同時，分別從表2和表3中分析了關(guān)聯(lián)強度排名前四的藥物組合特點，提示了RVO的臨床用藥要注意活血化瘀藥、行氣藥、清熱養(yǎng)陰涼血藥、利水藥之間的配伍組合，紅花、桃仁、川芎、當歸、生地黃、枳殼、牛膝是治療RVO的常用中藥。

藥物因子分析中發(fā)現(xiàn)，因子1和因子2的藥物組成實際為血府逐瘀湯加減，用于RVO的治療，取其行氣活血化瘀功效。因子4中地龍、白茅根、白芍，因子5中茯苓、車前子，這些用藥主要體現(xiàn)了通絡(luò)、養(yǎng)陰、利水的特點。因子7（蒲黃、丹參）和因子8（三七、赤芍）主要體現(xiàn)了活血止血的用藥特點。在RVO早期的治療中，關(guān)注止血勿留瘀，化瘀要避免再出血。因子6中菊花、枸杞子的用藥，提示要注意滋陰明目藥的運用。一系列基礎(chǔ)實驗研究[16]和臨床研究[17]證明了活血利水法治療RVO的必要性及重要性，活血藥和利水藥的聯(lián)合運用，可以有效改善眼底的情況。

通過對中醫(yī)治療RVO相關(guān)臨床研究和臨床報道的文獻梳理、分析，初步得出中醫(yī)治療RVO既要行氣活血、化瘀通脈，也要利水，活血化瘀要貫穿疾病的始終。臨床上，活血化瘀藥、行氣藥、利水藥、養(yǎng)陰藥經(jīng)常搭配使用。常見藥物組合有紅花、桃仁、川芎、當歸、生地黃、牛膝、車前子等。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，歸納并總結(jié)了中醫(yī)治療RVO的組方用藥特點，為RVO臨床遣方處藥提供一定的借鑒和指導(dǎo)。

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