肺肝樣腺癌的臨床特征及預后影響因素

梁珍珍，申淑景，李醒亞

(鄭州大學第一附屬醫院 a.腫瘤科;b.放療科，河南 鄭州 450052)

肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma，HAC)是一種罕見的肝外腫瘤。Metzgeroth等[1]總結261例已發表的HAC病例報道發現，肝外HAC最常見的起源部位是胃(63.0%)，其次是卵巢(10.0%)、肺(5.0%)、膽囊(4.0%)、胰腺(4.0%)和子宮(4.0%)。1990年Ishikura等[2]首次提出肺肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma of the lung，HAL)的概念，后多以個案的形式報道，對HAL的臨床特征及預后影響因素尚無清晰的認識。本研究對美國國立癌癥研究所“監測、流行病學和結果數據庫(surveillance，epidemiology and end results database，SEER)”中登記的HAL患者進行回顧性分析，總結了HAL患者的臨床特征并探討其預后影響因素。

1 資料和方法

1.1 病例選擇使用SEER*stat8.3.6.1軟件檢索SEER數據庫中的SEER 18regs research data+hurricane katrina impacted Louisiana cases，nov 2018 sub(1975—2016 varying)，選擇2001—2016年根據ICD-O-3/WHO 2008診斷為HAL的所有患者，共78例。根據SEER數據庫可獲取患者的年齡、種族、性別、婚姻狀態、診斷年份、原發灶部位、組織學分級、原發灶手術、放化療、遠處轉移情況、分期[根據美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第7版進行肺癌分期]、生存時間。

1.2 研究結果及隨訪本研究隨訪至2016年12月31日，總生存期(overall survival，OS)定義為從確診HAL至任何原因引起死亡的時間。

2 結果

2.1 臨床特征共納入78例HAL患者，男40例，女38例，男女比例1.05∶ 1，年齡36～90歲，平均(65.50±11.84)歲。臨床特征具體見表1。

2.2 生存分析去除本研究OS為0個月的10例患者，在有完整生存資料的68例患者中，存活15例(22.06%)，死亡53例(77.94%)。68例患者的1 a生存率、2 a生存率、5 a生存率分別為29.38%、14.39%、5.88%，中位生存時間為5個月，其中Ⅲ～Ⅳ期患者的中位生存時間為4個月。截止至隨訪日期，接受手術治療的6例患者中，存活4例(生存時間分別為8、55、74、139個月)，死亡2例(總OS分別為16、29個月)。HAL患者的預后與是否接受手術、腫瘤分期有關(P<0.05)，與年齡、性別、婚姻狀況、原發灶位置無關(P>0.05)。見表2。

表1 78例HAL患者的臨床特征(n，%)

表2 HAL患者的臨床特征與預后的關系

3 討論

HAC是一種罕見的肝外惡性腫瘤。Ishikura等[2]認為HAL屬于一種類肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，且能產生甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)的典型的腺泡狀或乳頭狀腺癌。Haninger等[3]于2014年報道了2例含印戒細胞成分的HAL，并從形態學和免疫表型的角度修改既往研究[2]中的診斷標準。該研究認為診斷HAL的標準如下：HAL可以是單純的HAC，也可以含有典型的腺泡或乳頭狀腺癌、印戒細胞癌或神經內分泌癌的成分；肝臟分化標志物和AFP陽性表達不是診斷的強制性要求；具有肝細胞形態特征[3]。

有研究通過對已發表的HAL個案報道進行薈萃分析，結果顯示：HAL患者年齡為36～82歲，平均60歲，男女比例1.05∶ 1，有重度吸煙史，以咳嗽、呼吸困難、咯血為常見癥狀，常伴有血清AFP水平升高；原發病灶巨大，常位于肺上葉，形態學類似肝細胞癌，免疫組化CK7、CK19、HEA125、MOC31、EPCAM陽性，確診時常為晚期[4-6]。在本研究中，78例患者年齡為36～90歲，平均(65.50±11.84)歲，常位于肺上葉，確診時有69.0%的患者存在遠處轉移，與既往報道[4-5]一致。本研究男女比例1.05∶ 1，與既往報道[6]中以男性為主的結果不一致。造成這種結果的原因：(1)不同的薈萃分析選擇病例的范圍不一致，存在一定的偏差；(2)SEER數據庫只包含30%美國醫院的患者，存在偏差。期待更大數量的樣本驗證HAL患者的性別比例。

胃肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma of stomach，HAS)常發生肝轉移。有文獻報道HAS肝轉移的發生率為26.8%～75.6%，其中同時性肝轉移發生率為8.9%～23.3%，異時性肝轉移發生率為9.8%～73.2%[7-10]。本研究中HAL患者初診時骨轉移發生率、腦轉移發生率、肝轉移發生率分別為30.91%(17/55)、16.36%(9/55)、11.11%(6/54)，其中同時性轉移中以骨轉移率最高，肝轉移率最低。本研究中HAL同時性肝轉移率與既往研究[7-8]中HAS同時性肝轉移率相似，表明不同原發器官HAC的同時性肝轉移發生率可能存在一定的相似性。在本研究中未統計HAL總肝轉移率，造成這種結果的原因：(1)SEER數據庫只有HAL同時性轉移的數據，無異時性轉移數據，無法計算肝轉移總發生率；(2)有關HAS肝轉移的文獻中樣本量小，樣本來源可能存在地域性；(3)在樣本選擇上沒有嚴格定義HAS，缺少AFP陰性的HAS病例，或在樣本選擇上只選擇手術治療的HAS，導致HAS的總肝轉移率差異明顯，參考價值不大。

本研究中HAL患者的OS為1～139個月，中位生存時間為5個月，其中Ⅲ～Ⅳ期患者的中位生存時間為4個月。HAL患者的中位生存時間遠遠短于非小細胞肺癌的中位生存時間[11]。HAL患者預后與是否接受手術、腫瘤分期有關。目前對HAL無特殊治療措施，治療方案主要包括手術、放化療、靶向藥物等。Lin等[12]報道了1例接受根治性切除術及術后規律使用長春瑞濱聯合鉑類藥物化療的ⅡB期HAL患者的術后OS達4 a。Gavrancic等[13]報道了1例EGFR陰性的Ⅳ期HAL患者，對該患者實施化療聯合索拉非尼的治療方案后其OS長達11個月。HAL與HCC可能有相似性。索拉非尼在EGFR野生型的非小細胞肺癌中表現出臨床活性[14]。1例EGFR基因突變的HAL患者接受了右上葉切除及淋巴結清掃術，術后接受以鉑為基礎的化療，根據病情口服埃克替尼、奧希替尼、安羅替尼，OS長達38個月[15]。1例僅接受放化療的Ⅳ期HAL患者的OS長達9 a，其靶病灶較小，僅左肺上葉尖部有1.0 cm左右的結節，臨床分期為T1aN0M1b，患者對治療的反應良好[3]。

本研究存在一定的局限性，如SEER數據庫僅覆蓋約30%美國醫院的人群，缺少主訴、吸煙史、肝病史、基因突變、腫瘤標志物、免疫組化、詳細的治療方案等信息。本研究選擇的HAL病例腫瘤大小缺失值過多。本文未從這幾個方面進行分析，而這些因素可能對HAL的預后存在影響。

HAL常見于老年人，原發病灶常位于肺上葉，多數確診時為晚期，預后較差。早期發現該病并進行以手術為主的綜合治療可有效延長患者的生存期。