一例曲霉菌感染致重癥肺炎患者的抗感染治療病例分析

曹文婷，劉青蘭，曹文娟

（1.青海省心腦血管病專(zhuān)科醫(yī)院 藥劑科，青海 西寧 810001；2.青海省紅十字醫(yī)院 乳腺外科，青海 西寧 810000）

病例 患者，男，44歲，主訴因一周前受涼后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱（未測(cè)體溫），咳嗽、咳痰伴呼吸困難，為少許白色粘痰。于縣醫(yī)院住院治療，期間仍有反復(fù)高熱、寒戰(zhàn)（體溫不詳），當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以柴胡、地塞米松、阿莫西林克拉維酸等對(duì)癥治療（具體劑量不詳）。現(xiàn)患者呼吸困難較前加重，入院進(jìn)一步治療。入院查體：患者神志清，精神差，經(jīng)皮血氧飽和度46%，血壓104/81mmHg,心率101次/min，顏面部皮膚輕度水腫，口唇黏膜及四肢末梢重度紫紺，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及散在濕 音。輔助檢查：尿素氮10.89mmol/L，肌酐52μmoL/L。降鈣素原（_PCT）0.166ng/mL；C- 反應(yīng)蛋白（全程）1.379mg/dL。入院血?dú)夥治鍪荆簆H 7.48；PCO231mmHg；PO244mmHg；Lac 2.3 mmol/L；HCO3-23.1mmol/L；BE 0.3mmol/L；SO283%。胸部CT 結(jié)果示：雙肺彌漫性滲出病灶，右肺下葉實(shí)變。患者既往有反復(fù)雙側(cè)膝關(guān)節(jié)疼痛20余年，自覺(jué)示類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，未就醫(yī)確診。出生并生長(zhǎng)于青海籍，有獸藥工作10 余年，長(zhǎng)期牛羊犬密切接觸史。入院診斷及治療：重癥肺炎、ARDS、Ⅰ型呼吸衰竭、心功能Ⅲ級(jí)。治療上給予無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，抗病毒，抗感染，舒張支氣管，化痰等，見(jiàn)表1。

入院后患者呼吸困難明顯，嚴(yán)重低氧血癥，口唇黏膜重度紫紺。考慮患者已有院外抗生素使用史，初始選擇鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4g qd ivgtt 抗感染治療。同時(shí)予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg q12h ivgtt 抗炎治療。入院第4d，患者訴胸悶氣短乏力較前緩解，檢查結(jié)果示：痰培養(yǎng)及痰結(jié)核桿菌、真菌G、GM 試驗(yàn)均陰性。PCT恢復(fù)正常，說(shuō)明初始抗感染治療有效。繼續(xù)莫西沙星抗感染治療，糖皮質(zhì)激素逐漸減量40mg qd ivgtt。患者免疫相關(guān)檢查結(jié)果可見(jiàn)異常，經(jīng)風(fēng)濕血液科醫(yī)師會(huì)診，診斷類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。入院第六天，患者訴病情反復(fù)，咳嗽咳痰較前加重，偶有少許黃色粘痰。復(fù)查胸部X射線：雙肺炎癥，肺部病灶未見(jiàn)明顯吸收。白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）12.02×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（NEU%）86%。氧飽（無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣情況下）82%。呼吸：34次/min。追問(wèn)患者既往用藥史，訴入院前因雙下肢膝關(guān)節(jié)疼痛自購(gòu)服用粉末狀藥物（無(wú)藥物名稱(chēng)、成分不詳）。醫(yī)師與臨床藥師分析，不排除激素可能，故入院后甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎治療效果不佳。現(xiàn)調(diào)整激素劑量：80mg ivgtt（早上）40mg ivgtt（下午）。入院第9d，呼吸：34次/min，氧飽（無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣情況下）84%。復(fù)查胸部X射線示：右肺炎癥較前進(jìn)展，左肺炎癥基本同前。經(jīng)驗(yàn)性給予注射用伏立康唑400mg q12h ivgtt（首劑加倍），之后注射用伏立康唑200mg q12h ivgtt。同時(shí)停用莫西沙星，加用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3g q12h ivgtt。糖皮質(zhì)激素降階梯治療。入院第14d，患者訴胸悶氣短乏力較前明顯緩解。氧飽（無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣情況下）89%。回歸床旁氣管鏡肺泡灌洗液（BALF）細(xì)胞病理結(jié)果示：真菌GM 試驗(yàn)：半乳甘露聚糖抗原＞5ug/L；現(xiàn)提示患者曲霉菌感染證據(jù)明確。停用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，繼續(xù)伏立康唑片200mg q12h口服序貫抗抗曲霉菌感染。入院第18d，患者癥狀較前明顯改善，出院。

表1 臨床抗感染治療藥物及過(guò)程

討 論 一、初始抗感染治療合理性分析 以《中國(guó)急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專(zhuān)家共識(shí)》為依據(jù)，留取病原學(xué)檢測(cè)標(biāo)本后，重癥肺炎患者應(yīng)立即給予恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性初始抗菌藥物治療。根據(jù)臨床和流行病學(xué)基礎(chǔ)，抗菌藥物方案應(yīng)盡量覆蓋可能的致病菌[2]。因此在未能明確所致重癥肺炎的病原菌情況下，可推薦使用廣譜抗菌藥物進(jìn)行初始經(jīng)驗(yàn)治療。故醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性予以鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液。因莫西沙星化學(xué)結(jié)構(gòu)是在三代喹諾酮類(lèi)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上又增加了C-8 位甲氧基[3]，增強(qiáng)了其對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌殺滅作用。同時(shí)其具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、組織穿透力強(qiáng)，用藥后可快速、廣泛分布于體液和組織中，在肺泡巨噬細(xì)胞、支氣管黏膜及分泌物中均具有較高的濃度，提高了抗菌效果[4]。研究表明，莫西沙星的殺菌速度快于早期喹諾酮類(lèi)藥物，并且較其他抗菌藥(如頭孢呋辛、克拉霉素等)，在2 h 內(nèi)可將99.9%的肺炎鏈球菌(包括青霉素耐藥菌株)殺滅，而在6 h 內(nèi)可將99.99%的細(xì)菌殺滅[4]。故初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療用藥合理。

二、抗曲霉菌感染治療合理性分析 患者因HCAP 入院，治療一周效果不佳，結(jié)合患者既往獸藥職業(yè)史、長(zhǎng)期動(dòng)物接觸史，合并自身免疫功能異常，且既往無(wú)呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病史，但短期內(nèi)病情進(jìn)展快，病情重，考慮患者混合感染，不排除真菌感染，故23日在血液GM 陰性結(jié)果下，經(jīng)驗(yàn)性給予注射用伏立康唑20mg qd ivgtt，治療兩天后患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。28日BALF 真菌檢測(cè)GM試驗(yàn)陽(yáng)性。提示患者曲霉菌感染明確，說(shuō)明早期真菌感染呼吸道標(biāo)本的病原學(xué)檢查（肺泡灌洗液）較常規(guī)血清學(xué)抗原檢查更為靈敏。根據(jù)《中國(guó)急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專(zhuān)家共識(shí)》半乳甘露聚糖抗原（GM）對(duì)侵襲性曲霉菌感染的診斷有重要參考價(jià)值[2]。血液標(biāo)本GM 實(shí)驗(yàn)（ELISA)連續(xù)兩次吸光度指數(shù)（GM I）值＞0.8，或單次GM I 值＞1.5 具有參照意義。曲霉菌屬于無(wú)性繁殖的絲狀真菌，它們對(duì)生長(zhǎng)環(huán)境的要求不高,能在6～55℃以及相對(duì)低濕度的環(huán)境中生長(zhǎng)，產(chǎn)生大量的孢子，并可通過(guò)空氣傳播進(jìn)行大范圍的擴(kuò)散，主要感染免疫受損人群。近年來(lái)中國(guó)侵襲性曲霉菌病（IA）的發(fā)病率、耐藥率不斷上升，死亡率極高（39%～100%），且早期診斷及有效治療均較困難。既往我國(guó)指南將伊曲康唑作為IA 的首選治療藥物，但是越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外研究表明伏立康唑相比兩性霉素B 和伊曲康唑可更加明顯降低死亡率。2016年更新的美國(guó)感染病學(xué)會(huì)臨床實(shí)用指南推薦伏立康唑?yàn)镮A 的首選治療藥物，兩性霉素B、卡泊芬凈、伊曲康唑等作為備選，另外卡泊芬凈推薦用于危重患者的治療，必要時(shí)聯(lián)合用藥以及結(jié)合手術(shù)治療[5]。見(jiàn)圖1，伏立康唑作用機(jī)制所示，伏立康唑作用靶點(diǎn)不在細(xì)胞膜，而在細(xì)胞內(nèi)麥角固醇合成路徑上的14-α- 固醇去甲基酶，而人體內(nèi)不含14-α- 固醇去甲基，因此從抗真菌作用機(jī)制上說(shuō)是相對(duì)安全的。

患者在入院后應(yīng)用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40～80mg 抗炎治療。說(shuō)明書(shū)中未提及甲潑尼龍對(duì)于伏立康唑的血藥濃度有影響，但有研究證實(shí)糖皮質(zhì)激素均會(huì)對(duì)伏立康唑的代謝產(chǎn)生影響，其中聯(lián)合使用甲潑尼龍和地塞米松對(duì)于伏立康唑血藥濃度的影響較大而潑尼松或潑尼松龍的影響相對(duì)較小。分析原因：伏立康唑具有高度可變的非線性藥物動(dòng)力學(xué)，主要通過(guò)CYP2C19、CYP3A4 和CYP2C9 進(jìn)行代謝，同時(shí)它也是這三種酶的抑制劑。當(dāng)它與CYP450 的誘導(dǎo)劑或者抑制劑合用時(shí)，其血藥濃度會(huì)受到影響。此外，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)糖皮質(zhì)激素對(duì)于CYP2C19 有誘導(dǎo)作用，而大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)，其對(duì)于CYP3A4 也有誘導(dǎo)作用，從而加速伏立康唑的代謝。因此，糖皮質(zhì)激素與伏立康唑的藥物相互作用可能是通過(guò)誘導(dǎo)CYP2C19（或CYP3A4）這一機(jī)制來(lái)發(fā)生的[6]。因此，對(duì)于需要聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素治療的患者應(yīng)優(yōu)先選用潑尼松或潑尼松龍。

小 結(jié) 重癥肺炎屬于臨床危重癥，其起病急，進(jìn)展快，嚴(yán)重者危及患者生命安全，近年來(lái)重癥肺炎的發(fā)生率呈現(xiàn)明顯升高趨勢(shì)。針對(duì)重癥肺炎的臨床癥狀，給予有效的治療，提高患者的生活質(zhì)量和效率，抗感染是關(guān)鍵。臨床藥師應(yīng)關(guān)注患者服藥方法、合并用藥相互作用、藥物代謝基因等對(duì)伏立康唑血藥濃度及療效的影響[7]，對(duì)患者用藥療效進(jìn)行原因分析并給藥用藥方案調(diào)整建議。