DPP-4抑制劑對糖尿病患者糖脂代謝及心臟大血管的影響

蔡杰琳，楊帆

（桂林醫學院，廣西 桂林）

0 引言

近年來，中老年人群中糖尿病的患病率越來越高，其并發癥對人體的危害也不容忽視。而DPP-4抑制劑作為一類治療2型糖尿病的新型藥物，能夠抑制胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）的滅活，提高內源性GLP-1和GIP的水平。GLP-1受體分布廣泛，除分布在胰島外，心、肌細胞、脂肪細胞等處亦有分布[1]。在降低血糖的同時，對人體心血管也有一定的作用。

1 DPP-4抑制劑與糖脂代謝

近年來，DPP-4抑制劑作為一種新型的降糖藥物，被廣泛應用于糖尿病患者。DPP-4是一種細胞表面的絲氨酸蛋白酶，其在腸道中表達最高，可以滅活多種生物活性肽，包括GLP-1和GIP。GLP-1和GIP是葡萄糖依賴的胰島素分泌刺激因子，可刺激人體內胰島素的分泌，且GLP-1可抑制胃排空，減少腸蠕動，有助于控制攝食，從而降低血糖。DPP-4抑制劑通過使DPP-4失活，提高內源性GLP-1的水平，發揮控制血糖的作用，是目前治療糖尿病的主攻方向之一。脂代謝的調節機制和參與血糖調節的腸促胰素關系密不可分。腸促胰素可通過改善胰島功能、促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、增加胰島素敏感性等方面調節血脂[2]。有動物實驗表明[3]：進行高脂飲食并予以沙格列汀灌胃16周的小鼠（實驗組）較僅給予高脂飲食16周的小鼠（對照組）空腹血糖、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）比較，無差異；而實驗組高密度脂蛋白（HDC-C）高于對照組，實驗組動脈粥樣硬化的斑塊面積（7.55±1.87）%，較對照組（11.67±1.32）% 明顯減小，進而抑制ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化進展。綜上所述，DPP-4抑制劑對血脂有一定的調節作用，可使高密度脂蛋白升高。DPP-4抑制劑在降低血糖的同時，雖然不能降低冠心病危險因子甘油三酯、總膽固醇的水平，但可使冠心病保護因子高密度脂蛋白升高，降低冠心病的患病風險，對冠心病有一定的預防作用。

2 DPP-4抑制劑與高血壓

糖尿病患者常并發高血壓、高血脂，即臨床所謂的“三高”--高血糖、高血壓、高血脂易同時出現，而“三高”也是心血管疾病的危險因素。因此，在關注降糖藥控制血糖效果的同時，也應關注降糖藥對血壓的作用，并可對同時患有糖尿病及高血壓的患者選取能同時兼顧兩種疾病的降糖藥。研究表明[4]，DPP-4抑制劑可增加循環中內皮前體細胞的數量，使內皮依賴的血管舒張功能得到改善，并可使外周血管擴張、外周阻力減小從而達到降低血壓的。作用。DPP-4抑制劑對糖尿病并發高血壓患者的血壓有降低作用，在治療糖尿病的同時，可改善高血壓患者的血壓，達到一舉兩得的效果。但是，有回顧性研究表明[5]：將某院收治的100例新診斷老年2型糖尿病患者隨機分為觀察組和對照組，每組50例。對照組在飲食控制及鍛煉的基礎上使用安慰劑進行治療，觀察組在飲食控制及鍛煉基礎上使用西格列汀進行治療。治療后，兩組患者的病情均明顯好轉，且觀察組空腹血糖（FPG）、餐后2小時血糖（2hPG）、糖化清蛋白（GA）的變化情況均顯著優于對照組，而兩組患者血壓與治療前尚不能認為有差異。可見，DPP-4抑制劑西格列汀對人體的血壓的影響尚不明確，可能會導致高血壓患者血壓降低、無明顯變化或者升高。因此，DPP-4抑制劑對于高血壓的影響尚需更多的研究加以證明，而在臨床治療中，糖尿病并發高血壓患者使用DPP-4抑制劑降糖治療的同時，還應予監測患者血壓，必要時予降壓治療，從而減少嚴重高血壓及高血壓并發癥的發生。

3 DPP-4抑制劑與糖尿病大血管病變及預后

糖尿病患者常合并心血管并發癥，是糖尿病嚴重并發癥之一，成為糖尿病患者的常見死亡原因，臨床治療過程中，除關注血糖控制水平外，還應關注患者心血管并發癥的發生發展情況，并及時選用適當的藥物對其進行及早干預，避免心血管不良事件的發生。目前在臨床中使用的降糖藥物，能夠在良好控制血糖的同時兼具心血管效應是我們關注的問題[6]。糖尿病常并發高脂血癥等代謝異常，危害人體的心臟及大血管，導致冠心病等心血管并發癥的發生。DPP-4抑制劑能通過降低頸動脈內膜中層的厚度來降低臨床癥狀不明顯的動脈粥樣硬化，[7]從而減少臨床癥狀不明顯的動脈粥樣硬化惡化成為臨床動脈粥樣硬化的可能。另外，DPP-4抑制劑對冠心病合并糖尿病病人體內巨噬細胞移動抑制因子（MIF）異常表達明顯，其與三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平呈顯著正相關，在冠心病合并糖尿病的病理改變過程中具有重要意義。不僅能降低冠心病合并糖尿病病人的血糖水平，還能降低血清中MIF水平，進而改善冠心病動脈粥樣硬化的發生及發展進程[8]。DPP-4抑制劑具有調節患者血脂代謝的作用，減少未并發冠心病患者并發冠心病的風險及已患冠心病患者發生心肌梗塞及猝死的風險。

炎癥的緩慢進展在心血管疾病發生與發展的過程中具有重要的作用，炎癥的進展與免疫調節的機制失調等，會增大患者的粥樣硬化斑塊，進一步加大了中風與心肌梗死的風險。除此之外，炎癥也會導致腫瘤的壞死因子過量表達與心功能出現惡化情況，從而造成患者出現心力衰竭。而DPP-4抑制劑能夠明顯的減少炎癥的趨化因子，使其活性單核細胞發揮出其重要的調節作用，并抑制基質蛋白酶活化（一旦其活化就有可能使得粥樣斑塊穩定性失衡），從而有效的防止出現心血管事件[9]。DPP-4抑制劑通過作用于心、肌細胞、脂肪細胞等處的GLP-1受體，從而對心血管系統起到保護作用，可能通過降低血脂、減輕炎癥反應和氧化應激以及維持血管內皮細胞的完整性來實現的[10]。對于治療糖尿病心血管并發癥采用DPP-4抑制劑進行治療對控制血糖及預防患者出現心血管不良事件均有效果，能夠進一步提高患者生活質量，在臨床上具有重要運用價值。選用DPP-4抑制劑治療糖尿病，降低患者血糖的同時降低患者發生心血管不良事件風險，改善糖尿病患者的預后，使糖尿病心血管并發癥患者受益。研究表明[11]：在2型糖尿病患者中，聯合使用DPP-4抑制劑可以使患者LVEDD、LVESD明顯降低，而LVEF明顯增加，CK-MB顯著增高，cTnI明顯降低，減緩心室肌重塑的進程、減輕心肌損傷。DPP-4抑制劑可明顯改善患者的心臟射血功能，促進重要器官的灌注，減輕患者重要器官的供血不足及缺氧情況，對心功能不全或心臟負荷較重的患者的病情改善有良好的效果。若糖尿病患者已經發生心血管并發癥，則選用可使心血管并發癥得到恢復的降糖藥不僅可以降低患者血糖，達到治療糖尿病的即時作用，還可以促進患者心血管并發癥的恢復，改善糖尿病患者的預后，更利于延長糖尿病患者的生存時間。目前的研究顯示DPP-4抑制劑不增加主要心血管復合終點事件，總體心血管安全性較好[12]。上述研究表明DPP-4抑制劑雖然可以降低心血管系統的并發癥的發生風險，改善糖尿病患者心血管并發癥預后，但是近日美國食品藥品管理局（FDA）根據兩項大型臨床研究的安全審查結果，就沙格列汀、阿格列汀以及含上述成分降糖藥物的心衰風險進行了警告，尤其是對于伴有心血管疾病或腎臟疾病的患者[13]。沙格列汀、阿格列汀等DPP-4抑制劑對于糖尿病并發心血管不良事件，尤其是心衰，有使其風險增加的作用。在使用DPP-4抑制劑降糖治療的同時，應警惕心血管不良事件的發生，并作出適當的處理。

4 心率與糖尿病前期患者疾病進展關系

近年糖尿病患病率明顯增加，特別是肥胖人群患病率明顯高于一般體型人群，且發病年齡正不斷下降。糖尿病已成為威脅我國人民身體健康的公共衛生問題，給社會及家庭帶來沉重的經濟負擔。因此，對于糖尿病前期患者加以關注，延緩或控制患者病情的進展尤為重要。在糖尿病前期應提高對糖脂代謝的關注，改善患者健康狀況，積極預防糖尿病前期患者疾病進展。糖尿病極易并發高脂血癥等代謝異常導致的疾病，危害人體的心臟及其大血管，導致冠心病、高血壓等心血管合并癥及并發癥的發生，而血糖的升高對于心臟大血管的危害在糖尿病前期就已經存在，或可通過心率的改變表現出來。研究表明[14]，將2010年2月至2012年5月于某院內分泌科門診就診的糖尿病前期患者（pre-DM組）122例及該院體檢健康人員80名（NC組），pre-DM組5min平均心率的標準差（SDANN）、總頻譜（TF）、低頻、高頻等指標均低于NC組。糖尿病前期患者心率較健康人群已有所升高，是否與血糖升高對心血管的影響有關尚不明確，尚需更多相關研究驗證，但對于該類患者應加強對心率的監測及關注，必要時使用控制心率藥物進行治療。某多因素Cox回歸分析顯示[15]，在校正基線年齡、性別、體質量指數等混雜因素后，靜息心率＞80次/min且收縮壓＞160mmHg人群發生糖尿病的風險最高，為靜息心率≤60次/min且收縮壓≤120mmHg人群的2.88倍。收縮壓升高和靜息心率加快者的糖尿病發病風險增加。 因此，在糖尿病前期，對于患者，應提高對血壓及心率的關注，并盡早對患者收縮壓及心率進行控制，有降低患者進展為糖尿病風險可能。另外，有研究表明[16]：隨著靜息心率的增高，正常人進展為糖尿病的發病率逐漸增加；靜息心率是糖尿病發病的獨立危險因素；靜息心率預測正常人進展為糖尿病的合適切點為79次/分。或許靜息心率能預測糖尿病高危人群從糖尿病前期發展到糖尿病的風險，因此，靜息心率的控制，特別是靜息心率大于79次/分的人群的靜息心率的控制，對于疾病進展的預防起到一定作用。

5 總結

DPP-4抑制劑作為一種新型的降糖藥物，主要通過抑制DPP-4酶來阻止GLP-1的快速降解，提高體內GLP-1的濃度，進而促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素的分泌而發揮降糖作用并調節血脂代謝。然而，DPP-4抑制劑在降低患者血糖的同時，可以對調節血脂代謝，降低患者并發冠心病的風險，改善冠心病的發生和發展進程；而對血壓的影響尚不明確，應在降糖治療同時監測患者血壓，了解其對于不同患者血壓的影響，并及時作出處理；收縮壓及靜息心率的升高，對于糖尿病前期患者病程的進展意義重大，

糖尿病前期患者應監測血壓及心率，并對其進行適當控制；對于是否改善糖尿病心血管并發癥的預后，減少或增加心血管不良事件的發生，尚有爭論，尚需更多的循證醫學證據來證明。因此，在使用DPP-4抑制劑降糖治療的同時，應注意觀察及監測患者心臟功能的變化，及時了解患者心血管系統的變化情況，并及時對患者心血管系統出現的不良情況進行處理，保證患者使用DPP-4抑制劑降糖治療的同時，心血管不良終點事件的發生率降低。