卵巢癌與miR-125b的相關性研究進展

趙凌鋒，胡鑫，楊鈺疊，趙赫，楊琳琳★

（1.昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院/云南省腫瘤醫(yī)院/云南省癌癥中心，云南 昆明；2.昆明市公安局西山分局，云南 昆明）

0 引言

卵巢癌（Ovarian Cancer）是婦科常見三大惡性腫瘤之一，是女性生殖系統(tǒng)中致死率最高的惡性腫瘤，因其臨床表現(xiàn)不典型，發(fā)病隱匿，缺乏早期診斷的方法，約70%的卵巢癌患者確診時已屬晚期。早期卵巢癌的5年生存率達到90%以上，而晚期卵巢癌的5年生存率僅為20%-30%。目前針對卵巢癌的治療方式主要是手術聯(lián)合化療，盡管最近在外科技術和化療策略方面取得了進展，但長期生存率仍然很低，主要限制是對聯(lián)合化療產生耐藥性，如鉑類藥物、順鉑或卡鉑聯(lián)合紫杉醇，并且治療后復發(fā)仍然是常見的現(xiàn)象，整體預后較差后，了解卵巢癌進展的調控機制有助于本病的治療[1,2]。

1 microRNAs(miRNAs)研究現(xiàn)狀

在過去的幾年里，我們通過研究發(fā)現(xiàn)了一類新的基因組調控因子，它被稱為microRNAs （miRNAs），目前被普遍認為是任何腫瘤發(fā)展和進展的核心參與者。

miRNAs是一類自然產生的小的非編碼RNA，通過其5個末端核苷酸的互補來控制基因表達，在目標轉錄本的3 ' -非翻譯區(qū)（3 ' -UTRs）的結合位點，導致翻譯停滯，在某些情況下，導致轉錄本降解[3]。miRNA介導的轉錄后基因調控正成為許多細胞生理和病理過程的關鍵調控因子[4,5]。最近的研究揭示了特異性miRNA在多種生物學過程中的關鍵功能，包括增殖、凋亡和細胞分化，這些功能在人類惡性腫瘤中被認為是失調的。microRNA 表達失調在大多數人類惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。當機體發(fā)生腫瘤時，很多循環(huán)miRNA會發(fā)生表達上調或者下調，表現(xiàn)出相應的踹或者抑癌作用[6]。多項研究結果表明，人類microRNAs表達的變化與多種腫瘤的增殖、轉移、化療敏感性、診斷、預后都有著密切的關系[7-14]。大量研究顯示，與正常卵巢組織相比，miR-200家族成員、miR-182、miR-214和miR-221經常被上調，而miR-100、let-7i、miR-199a、miR-125b、mir-145和 miR-335經常被下調。大多數mi-RNA信號在不同的腫瘤組織類型中重疊，但有些mi-RNA似乎具有組織類型特異性[15]。例如，子宮內膜樣類型與漿液細胞和透明細胞類型一樣，可以上調miR-200家族成員的表達，但也會出現(xiàn)miR-21、miR-202和miR-205的過表達。透明細胞癌中miR-30a和miR-30a*表達明顯升高，而黏液組織型中miR-192/194表達升高。體外和體內研究表明，幾種mi-RNA可以調節(jié)卵巢癌對鉑和紫杉烷的敏感性，臨床研究表明，mi-RNA分析可以預測這種惡性腫瘤患者的預后。一些mi-RNAs可以作為生物標志物來識別可能從分子靶向藥物（即抗血管生成藥物、MET抑制劑和poly（adp -核糖）聚合酶（PARP）抑制劑）添加到標準化療中獲益的患者。此外，mi-RNAs可能成為開發(fā)新療法的潛在靶點。

2 MicroRNA-125b與腫瘤

MicroRNA-125b（簡稱miR-125b）在人基因組中有兩個基因位點，分別位于11號染色體（chrl 1：121475675-121475762）和21號染色體（chr21：16884428- 1 6884516）區(qū)間，兩基因產物成熟序列都為5'一UCCCUGAGACCCUAAGUUGUGA-3'。近來研究發(fā)現(xiàn)miR-125b在多種腫瘤中均有表達，且呈現(xiàn)不同的表達情況。胡澤剛[16]等研究發(fā)現(xiàn)miR-125b在胃癌組織中的表達低于正常胃粘膜組織，其在胃癌組織中與愛組織分化程度呈正相關，且在I-II期患者陽性表達率高于III-IV期患者，與TMN分期呈負相關（P＜0.05），miR-125b在淋巴結轉移患者中的陽性表達較無淋巴結轉移患者第，與淋巴結轉移呈負相關（P＜0.05），實驗結果提示miR-125b與胃癌的分化程度、TMN分期及淋巴結轉移存在密切的關系。魯文紅[17]等通過miR-125b對乳腺癌MCF-7細胞增殖和凋亡的研究發(fā)現(xiàn)，miR-125b可以抑制乳腺癌MCF-7細胞增殖，促進細胞凋亡。苗玉迪[18]等研究證實在人髓系白血病細胞中，過表達miR-125b可通過靶向抑制Bak1的活性，抑制人AML細胞株的增殖活性，促進細胞凋亡。王丹丹[19]等通過對43例非小細胞肺癌患者血清中miR-125b的檢測發(fā)現(xiàn)，與健康體檢者相比，非小細胞肺癌患者血清中miR-125b表達升高，并且在NSCLC患者化療有效組中表達逐漸下降，而化療無效組結果相反，由此推測miR-125b可作為NSCLC的輔助診斷標志物和化療評價標志物。Le MT[20]等研究發(fā)現(xiàn)miR-125b負調控p53基因，通過直接結合p53 mRNA的3'UTR區(qū)域下調其蛋白水平。除此之外，miR-125b在食管鱗癌組織[21]、宮頸脫落細胞[22]中等均有著不同的表達情況。以上研究說明，miR-125b在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中具有十分重要作用，但具體功能存在組織特異性。

3 MicroRNA-125b與卵巢癌

Yi Guan[23]等研究發(fā)現(xiàn)miR-125b的過表達降低了人OC細胞的增殖，抑制了裸鼠OC細胞的生長。此外，miR-125b在翻譯水平下調了原癌基因BCL3。推測miR-125b的異常表達對人類OC的發(fā)展至關重要。Mariyam Zuberi[24]等通過甲基化特異性聚合酶鏈反應測定上皮性卵巢癌患者血清中miR-125b水平，研究各種腫瘤抑癌基因的甲基化狀態(tài)后認為：miR-125b的表達水平與上皮性卵巢癌的腫瘤大小、FIGO分期、淋巴結及遠處轉移顯著相關，通過其表達與上皮性卵巢癌FIGO分期及其他多種臨床病理參數的相關性來評估疾病進展；同時，證實miR-125b也與腫瘤抑癌基因的高甲基化顯著相關。Ying X[25]等應用qRT-PCR、Western印跡、熒光素酶技術研究55例上皮性卵巢癌患者后認為：miR-125b通過靶向SET蛋白抑制上皮性卵巢癌細胞遷移和侵入。Lee M26]等研究認為miR-125a和miR-125b增加的表達抑制SKOV3和OVCAR-429卵巢癌細胞的侵襲和遷移，并且與EIF4EBP1表達的減少相關。

4 討論與展望

MiR-125b作為癌基因型或抑癌基因型在不同的腫瘤中發(fā)揮著重要的作用。全基因組microRNA表達譜顯示miR-125b在人卵巢癌中異常表達，但是miR-125b在卵巢癌中的表達水平、細胞生物學特性、確切的分子機制與臨床應用價值未見詳盡的研究和報道。miR-125b是否可以作為生物標志物來識別那些可能受益于在標準化療中加入分子靶向藥物（即抗血管生成藥物、MET抑制劑和PARP抑制劑）的患者，還有待進一步研究驗證。此外，miR-125b也可能成為卵巢癌耐藥性研究及卵巢癌新療法開發(fā)的潛在靶點。