危重癥患者中行CRRT抗凝方式的臨床現狀

高立賢，滑立偉

（承德醫學院附屬醫院重癥醫學科，河北 承德）

0 引言

危重癥患者大多數都存在凝血功能障礙，主要與各個器官功能障礙相關。以膿毒癥患者病生理表現為例，其特征為低氧、血液粘稠、血流速緩慢、血管內皮損傷、炎癥因子增多等，均可導致凝血功能亢進和血栓形成；凝血系統的激活是由促炎細胞因子觸發，這些細胞因子可增強活化的單個核細胞和內皮細胞組織因子的表達，同時下調天然抗凝劑，從而激活凝血系統，激活血小板并抑制纖溶。研究表明[1,2]，體外循環中凝血的激活歸因于內在凝血功能的亢進。上述病理改變成為膿毒癥患者CRRT管路凝結和（或）濾器壽命短的原因之一。連續性腎臟替代治療（continue renal replacement therapy，CRRT）作為一種體外循環治療模式，多數情況下為抗凝治療。抗凝治療的目的在于：維持血液在血管通路和透析器中的流動狀態，保證血液透析的順利實施；預防因血液透析引起血液凝血因子活化所誘發的血栓栓塞性疾病；防止血液透析過程中血液所誘發的炎癥反應，提高血液透析的生物相容性[3]。因此，抗凝方式的選擇是CRRT治療成功的關鍵。CRRT中理想的體外管路抗凝劑選擇應具有以下特點：局部抗凝、并發癥較少、便于監測；滿足治療要求；降低治療費用；減少重新安裝管路的護理時間，但目前臨床未發現完全具備上述特征的理想型抗凝劑。本文通過對CRRT治療的抗凝方式、其在CRRT的臨床應用作一綜述，旨在為臨床選擇抗凝方式為CRRT的最佳選擇。

1 CRRT治療的抗凝方式

1.1 普通肝素是連續性腎臟替代治療最常用的處方抗凝劑，其抗凝成本低，活化的部分凝血活酶時間易于監測，魚精蛋白為其特效拮抗劑。其抗凝原理是與AT-Ⅲ結合并作用于血栓素(Ⅱ因子) 和Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ因子，抑制內源性凝血途徑的激活，進而發揮抗凝作用，有效抗凝時間3～5 min[4]。CRRT 肝素抗凝分為體外局部肝素化和全身肝素化。體外局部肝素化抗凝方法：在血液流經濾器前動脈端持續泵入肝素使其能夠與血液中的AT-Ⅲ相結合發揮局部抗凝的作用，當血液回到體內前，用魚精蛋白中和多余的肝素。而全身肝素化抗凝無需魚精蛋白中和，稀釋方式：根據置換液補充途徑分為前/后稀釋。前稀釋法即置換液在濾器前輸入，可降低血液黏滯度，降低濾器內凝血發生的可能，但該方式因置換液的輸入稀釋了進入濾器內血漿溶質的濃度，結果使得溶質清除率下降。置換液在濾器后輸入即為后稀釋法，因經過濾器內血漿溶質未被稀釋，清除率高，但超濾時增加了濾器血液側血液黏滯度，易發生濾器內凝血，限制了實際UFR，故選擇后稀釋時，濾過分數（filtration fraction，FF）應小于 25%，其中 FF=單位時間內濾出量/流經濾器的血漿流量。采用前稀釋抗凝方案：一般首劑量15～20 mg，追加劑量5～10mg/h，靜脈和(或)濾器前注射或持續性靜脈和(或)濾器前泵注(常用)；采用后稀釋抗凝方案：一般首劑量20～30mg，追加劑量8～15mg/h，靜脈和(或)濾器前注射或持續性靜脈和(或)濾器前輸注(常用)；治療結束30～60min停止追加。一般認為，需將濾器后血液活化凝血時間(ACT)延長至 140～180 s，或 APTT 延長至 100～140s才能達到有效抗凝。體外肝素化應用魚精蛋白中和的比例為1 mg魚精蛋白：100U普通肝素。抗凝藥物的劑量依據患者的凝血狀態個體化調整; 治療時間越長，給予的追加劑量應逐漸減少[5]。

1.2 低分子肝素（LMWH）

LMWH為普通肝素解離而成，相對分子質量在2×103-9×103，生物利用度高，與肝素相比半衰期長，主要作用于X因子。對APTT、TT影響小，引起出血和HIT的風險較低。由于肝素分子量下降，抑制凝血酶的作用降低，對Xa因子的抑制作用增強，主要表現為抗血栓活性增強，能夠將抗血栓作用與出血副作 用分離，保持了低分子肝素的抗血栓作用，從而降低了出血危險[6-7]。根據Xa因子的水平調整低分子肝素泵入的劑量。低分子肝素主要在腎臟代謝，腎功能衰竭患者會出現低分子肝素代謝異常、半衰期延長，因此CRRT治療過程中，需根據腎功能的情況調整低分子肝素的劑量，如何正確調整腎功能衰竭患者在行CRRT時低分子肝素的劑量，目前這方面研究報道較多，但尚無明確的調整方案。

1.3 局部枸櫞酸抗凝體外局部枸櫞酸抗凝(regional citrate anticoagulation RCA)已成為一種較為理想抗凝方案。其抗凝機制是與血液中凝血因子Ⅳ因子（Ca2+）螯合，使管路和(或)濾器內Ca2+濃度＜0.3mmol/L，阻斷其作用，進而阻斷了血液凝固過程。方法：在血液凈化的動脈端輸入枸櫞酸鈉，與動脈管路血液中的游離Ca2+螯合導致濾器中的區域性低鈣。同時在血液凈化的靜脈端輸注相配的Ca2+，以維持體內的游離Ca2+水平處于正常范圍，保持體內的凝血功能正常。因此在治療過程中需定期監測濾器后和外周動脈血Ca2+濃度。枸櫞酸部分通過透析或濾過去除，剩余的量進入患者體內，在三羧酸酸(Krebs)循環中迅速代謝，特別是在肝臟、肌肉和腎皮質中。由于枸櫞酸自身機體代謝，先前螯合的鈣被釋放到血液中，而經透析或濾過丟失的鈣得到補充。因此系統凝血不受影響。

2 抗凝方式在CRRT的臨床應用

2.1 普通肝素及低分子肝素抗凝的不足普通肝素抗凝主要的缺點會使血小板大量消耗（HIT）引起全身抗凝進而增加患者出血的風險，因此對近期手術、創傷、凝血疾病等存在出血風險的危重癥患者使用受限[8]。有研究表明[9]，肝素抗凝存在其他的嚴重并發癥，潛在的有害的促炎作用，因為肝素與抗凝血酶的賴氨酰殘基結合并加速凝血酶和抗凝血酶之間的相互作用，從而抑制抗凝血酶的抗炎作用，并觸發內皮細胞釋放炎癥介質。同時有研究結論得，循環中的肝素-魚精蛋白復合物是機體有害的，主要表現為非心源性肺水腫，其特征是肺毛細血管膜完整性的喪失[10-11]。很明顯，在CRRT治療患者中使用肝素抗凝存在較高比例的相對或絕對禁忌癥，出血風險增加、活動性出血、HIT為其常見的嚴重并發癥。一項對危重病患者接受CRRT使用低分子肝素抗凝的臨床研究表明[12]，早期濾器凝血與嚴重的器官衰竭、消耗性凝血疾病和肝素耐藥有關，同時發現低分子肝素抵抗與低AT水平無關。目前臨床上尚未發現的低分子肝素特效拮抗劑，APTT、PT 檢測不能反映其過量程度，需動態監測X因子活性且其在臨床上尚未實現廣泛的監測，因此使用低分子肝素作為抗凝劑時，存在不能及時監測其抗凝是否充分。

2.2 局部枸櫞酸抗凝目前的臨床現狀

改善全球腎臟病預后組織（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）推薦意見中，在CRRT的抗凝劑選擇中，建議選用枸櫞酸（2B的推薦等級）[13]。因此，局部枸櫞酸抗凝的在臨床上的應用將會越來越普遍，其抗凝地位越來越重要。有研究表明[14]，與肝素抗凝對比，局部枸櫞酸抗凝具有出血風險低、濾器使用壽命長優勢，與肝素相比，枸櫞酸在危重癥患者連續性腎臟替代治療期間用于抗凝時，濾過器誘導的、潛在有害的補體激活、中性粒細胞脫顆粒、內皮細胞活化較少。盡管治療急性腎損傷的最佳透析劑量存在爭議，但是保證每日實際RRT劑量更加接近標準劑量對于CRRT的效果是很重要的。有幾個可變因素會影響每日RRT實際的劑量，這些因素可能潛在地影響患者的預后，包括RRT的方式（連續或間歇），溶質去除機制（對流，彌散，吸附或組合），起始時間和治療劑量。枸櫞酸抗凝方案在濾器使用壽命、有效的治療時間方面與肝素抗凝方案相比均有顯著的優勢，因此枸櫞酸抗凝更能保證每日實際RRT劑量更加接近標準設定的RRT劑量，進而縮短患者ICU住院時間和機械通氣時間。多個研究表明[15-16]，枸櫞酸抗凝效果在濾器壽命方面明顯優于肝素抗凝方案，主要因為肝素抗凝不充分導致濾器及管路頻繁更換，進而影響CRRT的臨床效果、增加醫護人員的額外工作量及費用。但是由于局部枸櫞酸抗凝并發癥的發生成為限制其應用的主要因素，最常見的并發癥電解質紊亂包括代謝性酸中毒/堿中毒、高鈉血癥、低鈣血癥、低鎂及低磷血癥。代謝性酸中毒常見于兩種情況下：枸櫞酸代謝障礙及枸櫞酸代謝正常。嚴重的肝功能異常通常視為枸櫞酸抗凝的絕對禁忌癥，主要原因進入體內的枸櫞酸需要在肝臟中代謝，當肝功能異常時可能會出現枸櫞酸的代謝障礙，導致枸櫞酸蓄積引起電解質紊亂主要表現為代謝性酸中毒，因而在危重患者中合并嚴重肝功能異常時，局部枸櫞酸抗凝在CRRT使用中受到了限制。然而，有關肝功能衰竭患者中應用枸櫞酸抗凝大量研究表明[17-20]，與肝功能正常的重癥患者相比，肝功能不全的危重癥患者的枸櫞代謝能力沒有差異，沒有增加酸中毒及電解質紊亂的風險。因此枸櫞酸抗凝方案在肝功能不全的情況下仍然可安全應用于臨床。

3 總結

目前為止，臨床上仍未發現一種理想的抗凝方案，各種方案均存在自身的優缺點。局部枸櫞酸抗凝具有體外局部抗凝、保證體內的凝血功能不受影響、抗凝效果較其他方案充分、濾器使用壽命明顯延長、每日RRT劑量更加接近標準RRT劑量、減低醫療費用等優勢已成為目前危重癥患者相對比較理想的CRRT抗凝方式。