2型糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的危險因素

鄭利，汪志紅

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科，重慶）

0 引言

糖尿病腎?。―N）也稱為“糖尿病腎臟疾?。―KD）”，是最重要的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，大約30-45%的1型DM（T1DM）和2型DM（T2DM）患者會發(fā)生DKD[1-2]。DKD是發(fā)達國家導(dǎo)致終末期腎?。‥SRD）的主要原因，在我國僅次于慢性腎小球腎炎[3]。同時，DKD還會增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險[4]。因此，預(yù)防和延緩DKD的發(fā)生和進展尤其重要。

既往研究表明DKD的發(fā)生和進展可能是多種危險因素共同作用的結(jié)果。包括年齡、性別、遺傳因素、糖尿病病程、肥胖、吸煙、高血壓、高血糖、高血脂、貧血、高尿酸等可控和不可控因素，研究報道針對可控危險因素干預(yù)后可以使部分患者DKD發(fā)生和進展的風(fēng)險降低[5-6]。因此，本文就2型糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的危險因素做一綜述，以幫助臨床醫(yī)生了解促進DKD發(fā)生及進展的危險因素，尤其是可控的因素，進而早期干預(yù)以預(yù)防DKD的發(fā)生和延緩其進展，從而減輕個人和社會經(jīng)濟負擔(dān)，提高2型糖尿病患者的生活質(zhì)量及延長壽命。

1 不可控因素

1.1 年齡

既往研究表明30歲以后，腎小球濾過率（GFR）和腎血流量呈線性下降，在老年人中，即使沒有腎臟疾病基礎(chǔ)，其腎功能（尤其是腎血流動力學(xué)參數(shù)）可能也會下降[7]，說明老年人GFR下降可能是正常衰老過程的一部分，而在糖尿病患者中這種衰老對腎功能的影響更為突出，有研究發(fā)現(xiàn)在T2DM患者中年齡越大，估計腎小球濾過率（eGFR）的下降越快，且大多數(shù)研究已證實較高的年齡與DKD進展風(fēng)險增加之間存在獨立相關(guān)[8]。然而，也有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)年齡與腎臟疾病的進展沒有顯著的相關(guān)性[9]。但是，Altemtam等人[10]卻發(fā)現(xiàn)DKD進展組的平均年齡略低于非進展組，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)年齡與DKD的進展呈負相關(guān)。除此之外，近年來隨著糖尿病發(fā)病年齡的下降，越來越多的研究也發(fā)現(xiàn)早發(fā)糖尿病是DKD進展及ESRD發(fā)生的危險因素[11]。我們通過分析后發(fā)現(xiàn)，年齡較小的這個組糖尿病發(fā)病年齡更小，病程更長，BMI更高，代謝更差，因此可能掩蓋了年齡和DKD進展的關(guān)系。

1.2 性別

性別對DKD發(fā)生發(fā)展的影響是存在爭議的。部分研究表明男性是2型糖尿病患者腎功能下降的一個重要的獨立因素，與女性相比，男性GFR下降的速率更快[12]，其原因可能與男性患者雌激素水平更少有關(guān)，而雌激素被認為是可能的保護因素[13]。除此之外，Elley等[8]對T2DM腎臟硬終點的研究也發(fā)現(xiàn)男性是DKD進展的危險因素，這與美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)（USRDS）的數(shù)據(jù)一致，男性進行血液透析的患者約為女性的2倍[14]。然而，另一些研

究則發(fā)現(xiàn)女性較男性更容易發(fā)生DKD，如英國一項納入3288例T2DM患者的縱向研究在隨訪10年后發(fā)現(xiàn)女性eGFR＜60mL/min/1.73m2的患病率高于男性[15]，這可能與女性患者普遍更為肥胖，內(nèi)臟脂肪更多有關(guān)。還有極少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)性別與DKD的進展是沒有關(guān)系的[16]。

1.3 遺傳因素

臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)一部分糖尿病患者，即使年齡大、病程長、并發(fā)高血壓、高血脂等危險因素，但始終未發(fā)生DKD，且腎功能和尿蛋白長期處于正常；而有些糖尿病患者年齡不大、病程短，血壓、血脂都控制較為理想，但腎功能卻難以幸免地出現(xiàn)降低，最終仍然走向ESRD的結(jié)局，究其原因很可能與其家族史、遺傳基因有關(guān)。大量研究發(fā)現(xiàn)，DKD存在家族聚集性，這種聚集性可能與某些遺傳基因有關(guān)，如Iyengar等[16]的研究發(fā)現(xiàn)基因位點18q22-23、7q35-36、7p15及10q26與2型糖尿病腎病發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)程度較高。除此之外，一些研究還發(fā)現(xiàn)PRKCB1的T等位基因rs3760106變異和G等位基因rs2575390變異與DKD的發(fā)生有關(guān)[17]，而且PRKCB1基因編碼的蛋白激酶C-β是參與細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要分子，與大量蛋白尿，eGFR下降和ESRD的發(fā)生密切相關(guān)[18-19]。因此，遺傳因素也參與了2型糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。

1.4 糖尿病病程

目前大多數(shù)研究均表明糖尿病病程影響2型糖尿病腎病的發(fā)生和進展。UKPDS研究發(fā)現(xiàn)診斷糖尿病時，7.3%的患者有微量白蛋白尿或更嚴重的癥狀，5年后升至17.3%，10年后升至24.9%，15年后升至28.0%；約34.3%的2型糖尿病患者可能在20年后出現(xiàn)持續(xù)的微量白蛋白尿或更嚴重的情況，38.3%的患者在25年后出現(xiàn)，說明隨著病程的延長糖尿病患者發(fā)生DKD的風(fēng)險越來越高[20]；中國一項關(guān)于2型糖尿病患者DKD與非DKD的鑒別研究表明，DKD患者糖尿病病程更長[21]。因此，糖尿病病程在2型糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中也扮演了重要的角色。有學(xué)者觀察到T2DM患者出現(xiàn)微量白蛋白尿后若不進行干預(yù)，80%的患者會在10 年之內(nèi)出現(xiàn)大量蛋白尿[22]；若確診DKD后也不采取任何干預(yù)手段，GFR會以每年2-20mL/min/1.73m2的速度下降，50%以上的患者至少在10年內(nèi)將發(fā)生ESRD[23]。提示對DKD進行干預(yù)的重要性，否則隨著糖尿病病程的增加，DKD的進展是必然的。

2 可控因素

2.1 肥胖

隨著越來越西方化的飲食及久坐不動的生活方式的流行，肥胖癥的發(fā)病率逐漸升高，越來越多的證據(jù)表明肥胖與DKD的發(fā)生有關(guān)。一項薈萃分析表明，超重（BMI 25-29.9 kg/m2）和肥胖（BMI≥30 kg/m2）與低體重/正常體重的人相比，更容易患DKD[24]；然而，隨著肥胖與糖尿病腎病關(guān)系的研究進展，越來越多的證據(jù)表明與全身脂肪相比，腹內(nèi)脂肪與DKD的發(fā)生更相關(guān)。如Hu Jinbo等[25]對1016名T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)腹型肥胖與DKD的關(guān)系比全身性肥胖更密切，且這種關(guān)系獨立于BMI以及年齡、糖尿病病程及血壓、血糖；而另一項橫斷面研究也觀察到在中國T2DM患者中，UACR和eGFR下降的比例隨腰臀比四分位數(shù)的增加而增加，進一步證實了腹部脂肪組織在T2DM的腎臟并發(fā)癥中具有獨立作用[26]。但是，近年來隨著“肥胖悖論”這一概念的提出，不少研究發(fā)現(xiàn)BMI越高越不容易發(fā)生DKD，如Huang等[27]在探討B(tài)MI與CKD 3期或4期2型糖尿病患者腎功能惡化進展的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)BMI≥25kg /m2是2型糖尿病患者3、4期腎功能惡化的保護因素；而在對接受維持性血液透析的CKD患者的研究中也發(fā)現(xiàn)BMI越高，ESRD的生存率就越高[28]。

研究表明對糖尿病和DKD患者進行減肥干預(yù)后可以延緩DKD的的發(fā)生和進展。如瑞典肥胖研究（SOS）發(fā)現(xiàn)在接受減肥手術(shù)干預(yù)的T2DM患者中，包括ESRD在內(nèi)的糖尿病微血管并發(fā)癥的累積發(fā)病率較對照組降低了一半[29]，Iaconelli等人[30]也發(fā)現(xiàn)接受膽胰分流術(shù)的T2DM肥胖患者隨訪10年后GFR增加了13.6%，且微量白蛋白尿得到了緩解，而對照組GFR減少了45%，且白蛋白尿逐漸惡化。因此，對T2DM合并肥胖的患者應(yīng)早期干預(yù)。

2.2 吸煙

自從1978年Christiansen首次提出吸煙是DKD的獨立危險因素后[31]，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)吸煙在DKD的發(fā)生及其向ESRD的進展中起到了強有力的促進作用。然而，其機制尚不明確，現(xiàn)有的機制包括：①吸煙可增加血栓素A2和血小板活化的濃度，并影響內(nèi)皮細胞功能，通過炎癥、氧化應(yīng)激引起內(nèi)皮細胞功能障礙、腎小球硬化和腎小管萎縮[32]；②吸煙可影響葡萄糖代謝，與較差的血糖控制、胰島素抵抗共同作用促進腎病的進展[33]；③吸煙使血壓及心率短暫升高，進而通過交感神經(jīng)系統(tǒng)激活和血管加壓素介導(dǎo)對腎血流動力學(xué)和蛋白排泄的不利影響[34]。我們的研究也證實吸煙是DKD進展的危險因素之一，這為指南推薦DKD患者避免吸煙和戒煙提供了充分的證據(jù)。除此之外，也有極少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)吸煙與DKD的發(fā)生發(fā)展沒有關(guān)系，如Han等[35]的研究雖然發(fā)現(xiàn)吸煙的2型糖尿病腎病患者eGFR下降較輕，ESRD的生存率更高，但是在腎臟的預(yù)后分析中并沒有發(fā)現(xiàn)吸煙是DKD的危險因素。

2.3 高血糖

高血糖是DKD發(fā)生的重要因素，血糖控制不佳影響DKD患者的進展。在長期高血糖環(huán)境下，慢性高糖產(chǎn)生的高滲透作用可以增加腎臟血流量，造成腎小球的高灌注、高濾過，持久作用會造成血管平滑肌細胞結(jié)構(gòu)破壞、系膜損傷、腎小球肥大；另外，高血糖狀態(tài)還會使機體釋放活性氧（ROS），氧化應(yīng)激反應(yīng)激活多條信號傳導(dǎo)通路，如氨基己糖通路、多元醇通路等，并激活蛋白激酶，加速腎小球的硬化改變，從而促進DKD的發(fā)生發(fā)展[36]。DCCT研究[37]、UKPDS研究[6]、ADVANCE研究[38]、Steno-2研究[39]等大型研究均表明強化降糖治療后可降低微血管并發(fā)癥的風(fēng)險，延緩糖尿病腎病的進展。強調(diào)了嚴格的血糖控制對DKD發(fā)生發(fā)展的重要性。

2.4 高血壓

研究表明高血壓和高血糖一起促進DKD發(fā)生和加速DKD的進展。高血壓對DKD的作用機制是通過影響腎小球血流動力學(xué)來實現(xiàn)的，當(dāng)腎臟出現(xiàn)高灌注時，腎小球內(nèi)出現(xiàn)高壓負荷狀態(tài)，系膜細胞和上皮細胞的結(jié)構(gòu)會受到損害，腎小球系膜細胞基質(zhì)增生，基底膜逐漸增厚，作為濾過屏障的毛細血管內(nèi)皮細胞受損，從而導(dǎo)致尿蛋白漏出。研究表明與收縮壓（SBP）基線值在130mmHg以下的T2DM患者相比，SBP在140-159mmHg之間時，ESRD或死亡風(fēng)險增加了38%（P=0.05）；而且SBP基線值每增加10mmHg，ESRD或死亡風(fēng)險就增加6.7%（P=0.007）[40]。隨機對照試驗顯示，降低糖尿病患者的SBP至＜140mmHg和舒張壓（DBP）至＜90mmHg可減少卒中、冠狀動脈事件和腎臟疾病的發(fā)生[41]，但是UKPDS研究[42]隨訪10年后發(fā)現(xiàn)早期嚴格控制血壓在降低微血管和大血管并發(fā)癥方面的益處并沒有持續(xù)存在，表明若要使這種益處持續(xù)存在，維持最佳的血壓控制很重要，最新指南推薦將糖尿病患者的血壓控制在120-130/70-80mmHg為宜（65歲以上者SBP 可控制在 130-139mmHg）[43]。

2.5 血脂異常

血脂異常是心腦血管疾病的傳統(tǒng)危險因素，在糖尿病的相關(guān)研究中也發(fā)現(xiàn)血脂異常與DKD有關(guān)。一項13個國家參與的病例對照研究表明甘油三酯（TG）每增加0.5 mmol/L，DKD的發(fā)生風(fēng)險則增加1.23倍（95%CI 1.16-1.31），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）每增加0.2 mmol/L，DKD的發(fā)生風(fēng)險則減少0.86倍（95%CI0.82-0.91），證明DKD的發(fā)生與血漿TG水平升高和HDL-C水平降低有關(guān)[44]?？紤]與以下機制有關(guān)：①脂質(zhì)氧化物損傷腎小球血管內(nèi)皮細胞，加速腎小球硬化；②脂質(zhì)沉積促使腎小球基底膜通透性增加；③低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）與腎小球內(nèi)膜下基質(zhì)結(jié)合形成泡沫細胞，加重腎小球硬化；④血液黏稠度上升、血小板聚集，腎臟缺血缺氧加重；⑤LDL受體與LDL-C相互作用，損傷系膜細胞和足細胞。動物試驗表明非諾貝特可通過抑制氧化應(yīng)激、消炎、抑制細胞凋亡等改善腎功能[45]。DAIS研究[46]、FIELD研究[47]也發(fā)現(xiàn)非諾貝特能降低DKD患者的蛋白尿，但是在ESRD的發(fā)生率方面與安慰劑相比無統(tǒng)計學(xué)差異。同樣地，他汀類藥物治療也可以適度降低蛋白尿和eGFR的下降率，但對腎衰竭事件或ESRD事件沒有明顯的獲益[48]。然而，對于血脂異常的糖尿病合并慢性腎病患者，改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）仍然建議使用他汀類藥物治療以預(yù)防心血管疾病[49]。

2.6 貧血

有研究表明，貧血也是DKD進展的危險因素之一，韓國一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)貧血患者腎功能迅速下降，其開始透析的時間明顯快于無貧血患者[50]。RENAAL研究[51]也表明基線血紅蛋白是2型糖尿病腎病患者發(fā)生ESRD的重要獨立預(yù)測因子，血紅蛋白每降低1g/dl，ESRD風(fēng)險增加11%。因此，為了延緩DKD的進展，需要對DKD合并貧血的患者引起重視。

2.7 高尿酸

近年來DKD與血尿酸的關(guān)系被逐步證實，大多數(shù)研究認為高尿酸血癥與DKD的進展有關(guān)，一項納入1275例2型糖尿病患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)血尿酸水平與尿白蛋白-肌酐比值呈正相關(guān)，表明隨著血尿酸水平的升高，DKD的發(fā)生風(fēng)險越高[52]。我國一項回顧性隊列研究[53]也發(fā)現(xiàn)白蛋白尿進展組血尿酸水平顯著高于白蛋白尿非進展組，多因素分析證實血尿酸是 T2DM 患者白蛋白尿短期進展的獨立危險因素，因此對高尿酸進行早期干預(yù)可能會延緩糖尿病腎病的發(fā)展。張輝等[54]對DKD患者進行強化降尿酸治療干預(yù)后，可以起到腎臟保護作用。所以臨床上對于糖尿病腎病患者的血尿酸水平也需引起重視。

2.8 維生素D缺乏

維生素D是人體所必需的營養(yǎng)元素，不僅與鈣和磷代謝及骨代謝有關(guān)，在維生素D缺乏時，與DKD的發(fā)生發(fā)展也有密切關(guān)系。美國一項研究即表明當(dāng)血清25 （OH） D水平＜10.5ng/mL時會增加6.6倍DKD的風(fēng)險，當(dāng)血清25 （OH） D水平≤15ng/ mL時，與ESRD的發(fā)生有關(guān)[55]。活性維生素D具有改善胰島素抵抗作用，它可以有效地減少蛋白尿, 降低DKD的發(fā)病率，雖然對于DKD患者臨床上多用ACEI/ARB類藥物減少尿蛋白，但是糖尿病患者仍有發(fā)生與蛋白尿相關(guān)的進展性腎衰竭的風(fēng)險，因此Dick de Zeeuw等[56]通過VITAL研究進一步證實在標準治療中加入帕立骨化醇可有效降低尿蛋白，為我們提供了一個可能降低糖尿病患者腎臟殘留風(fēng)險的新方法。

2.9 其他

研究表明某些藥物因素如非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥、中藥、造影劑等、急性腎損傷以及高蛋白飲食也可促進DKD的發(fā)生及發(fā)展[1]，Li Xiaofen等人發(fā)現(xiàn)低蛋白飲食可以降低尿蛋白排泄率和蛋白尿[57]。

3 結(jié)論

綜上所述，DKD的發(fā)生發(fā)展受到多種因素的影響，篩查、發(fā)現(xiàn)、分析DKD發(fā)生與發(fā)展的相關(guān)危險因素，了解DKD發(fā)生與發(fā)展的基本規(guī)律，對DKD進行早期預(yù)防、早期診斷和早期治療至關(guān)重要。目前雖然臨床上沒有針對DKD的特異性治療，但優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、戒煙、減重等生活方式干預(yù)及降糖、降壓、降脂，降低尿蛋白等綜合管理措施，可有效延緩DKD的發(fā)生發(fā)展。因此，臨床工作中需要重視對如存在DKD家族史、早發(fā)糖尿病等危險因素患者的篩查，同時對高危人群進行鑒定，以期實現(xiàn)早期預(yù)防、早期干預(yù)、最大限度地延緩糖尿病患者腎功能惡化的進程。